99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT成像技术揭示了Trastuzumab耐药性中HER2表达的动态变化，以及通过PI3K抑制剂实现这种变化的逆转过程

《International Journal of Cancer》：99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT imaging reveals dynamic HER2 regulation in trastuzumab resistance and its reversal by PI3K inhibition

动态监测HER2表达及PI3K抑制剂逆转耐药性的SPECT/CT成像研究

　　

摘要

曲妥珠单抗是治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的一线药物，但耐药性严重限制了其疗效，其背后的机制仍需进一步阐明。本研究旨在探讨曲妥珠单抗耐药性发展及逆转过程中HER2表达的动态变化，并评估一种新型HER2靶向分子探针^99mTc-HP-Ark2在非侵入性、实时监测HER2状态和治疗反应方面的应用价值。通过长期暴露于逐渐增加浓度的曲妥珠单抗，SK-BR-3细胞产生了稳定的耐药性（耐药指数=13.79），同时HER2和磷酸化PI3K（p-PI3K）的表达显著上调。使用PI3K抑制剂LY294002处理后，p-PI3K的激活被有效抑制，HER2表达也显著降低。值得注意的是，LY294002与曲妥珠单抗联合使用可更显著地下调HER2表达，并恢复SK-BR-3细胞的曲妥珠单抗敏感性。体内SPECT/CT成像显示，SK-BR-3R肿瘤中的^99mTc-HP-Ark2摄取量明显高于SK-BR-3肿瘤，而在单独使用LY294002或与曲妥珠单抗联合使用时，这种差异显著减弱。免疫组化（IHC）分析证实了HER2表达变化与肿瘤放射性摄取趋势之间存在强正相关。本研究强调了HER2作为曲妥珠单抗耐药性动态生物标志物的关键作用，并支持将分子成像技术纳入临床决策，以实现对HER2阳性乳腺癌的个性化治疗调整。

新发现

HER2阳性乳腺癌通常更具侵袭性，预后较差。本文作者展示了HER2表达在曲妥珠单抗耐药性产生及逆转过程中的变化情况，同时证实PI3K抑制剂治疗可降低HER2表达并恢复曲妥珠单抗的敏感性。此外，该研究还展示了使用新型HER2靶向分子探针^99mTc-HP-Ark2进行非侵入性HER2表达监测的方法。作者认为，分子成像技术可作为监测曲妥珠单抗耐药性的有效工具。

利益冲突声明

作者未报告任何潜在的利益冲突。

数据可用性声明

本研究使用和分析的数据可应合理要求向通讯作者索取。相关R代码可在GitHub上公开获取（https://github.com/XT-PH/Paper_99mTc-HP-Ark2-SPECT-CT_code.git）。