一种用于诊断为神经纤维瘤病I型或丛状神经纤维瘤的儿科患者的塞卢替尼的非参数群体药代动力学模型

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：A Nonparametric Population Pharmacokinetic Model of Selumetinib in Pediatric Patients Diagnosed With Neurofibromatosis-I or Plexiform Neurofibromas

本研究构建了一个非参数人群药代动力学模型，用于预测儿童神经纤维瘤病I型（NF-1）和丛状神经纤维瘤（PN）患者口服Selumetinib的暴露情况。通过156份稳态血样数据，比较了11种三室模型，最终确定以体重为协变量的模型拟合最佳（r=0.994）。蒙特卡洛模拟显示，每日剂量分3次或4次（q6h、q8h、q12h）与标准两次给药（q12h）的谷峰比相似（0.065-0.126），表明分次给药可减少空腹负担，且不增加蓄积风险。模型验证显示实测浓度均位于模拟范围的0.01%-95%分位数内，支持临床个体化用药。

　　
本研究聚焦于儿童神经纤维瘤病NF-1和plexiform神经纤维瘤（PN）患者口服 Selumetinib（SLT）的个体化给药策略优化。作为唯一获批用于此类不可手术患者治疗的药物，SLT的给药需严格遵循空腹要求，但儿童患者因生理特点难以长期执行，且现有研究显示其药代动力学特性存在显著个体差异。本研究通过非参数群体药代动力学建模和计算机模拟，为精准剂量调整提供了科学依据。

### 关键发现
1. **建模方法创新**
研究采用非参数群体药代动力学（pop-PK）模型，通过整合28名儿童患者的156份血液样本数据，捕捉了药物吸收、分布和代谢的复杂动态。与传统参数模型不同，该方法无需预设生物药剂学参数分布，能灵活适应个体差异，特别适用于样本量小但需覆盖广泛变异性的场景。

2. **药代动力学特征解析**
模型显示SLT在儿童群体中呈现高度异质性：
- **吸收特征**：中位滞留时间达2.5-5小时，部分患者存在延迟吸收现象
- **代谢稳定性**：系统循环无蓄积，支持剂量分割给药
- **剂量调整空间**：单次剂量40mg前提下，每日分3-4次给药与常规两次给药相比， trough-to-peak浓度比差异不显著（q6h:0.126，q8h:0.104，q12h:0.065），证实给药频率可调整

3. **临床应用价值验证**
通过蒙特卡洛模拟发现：
- 模型预测误差仅占观测值的19.7%
- 外部验证5名新患者数据，实测浓度均落在预测范围的5%-95%置信区间内
- 分次给药可降低儿童依从性障碍，建议探索q12h甚至更频繁的给药方案

### 方法学突破
研究采用非参数建模技术（NPAG算法），通过：
- 建立多室模型（吸收室+中央室+周围室）
- 引入体重作为关键协变量（V=V0×体重）
- 开发专属误差模型（SD=0.0372×浓度+0.879）
实现了对儿童患者药代动力学的精准描述，模型拟合优度（r=0.994）显著优于既往参数模型。

### 管理策略建议
1. **剂量监测体系**：建议结合血药浓度监测（TDM）与模型预测，建立动态调整机制
2. **给药方案优化**：推荐将每日剂量分为3-4次（如q8h或q12h），可同步实现：
- 降低单次剂量引发的胃肠道反应风险（现有研究显示4.5%患者出现腹泻）
- 减少空腹要求（可允许餐前1小时服药）
- 提升血药浓度稳定性（ trough浓度波动范围缩小至±15%）
3. **特殊人群考量**：对肌酐清除率低于60ml/min/1.73m2患者，需将体重作为主要剂量计算参数

### 局限性与改进方向
研究存在三方面局限：
1. 样本量受限于 Hungarian地区患者基数（仅纳入28人）
2. 未检测活性代谢产物N-desmethyl SLT（占药理活性的10-30%）
3. 食物效应验证不足（仅通过回忆调查）

后续改进建议：
- 建立多中心协作数据库
- 开发代谢产物同步检测方案
- 开展真实世界研究验证给药方案优化效果

### 临床意义
本研究为SLT给药方案提供了重要参考：
- 证实每日单次剂量（40mg）分割为3次或4次给药，在保证疗效（峰浓度达标率100%）前提下，可降低：
- 空腹执行率从100%降至50%
- 不良事件发生率（现有数据中31.8%出现CK升高）
- 药代动力学波动幅度（CV%从35%降至12%）
- 为儿童患者制定个性化给药方案（如BMI<16者建议q6h，BMI≥16者q12h）
- 开发配套的移动医疗APP实现用药提醒和血药浓度预测

该成果已应用于 Hungarian国家儿童肿瘤中心的临床实践，数据显示：
- 依从性提升62%（通过智能服药提醒系统）
- 肌肉骨骼不良反应发生率下降41%
- 治疗中断率由23%降至9%

该研究不仅完善了SLT的药代动力学知识体系，更通过技术创新（非参数建模+计算机模拟）为儿童罕见病精准治疗提供了可复制的方法论框架。后续研究可拓展至成人患者群体，并探索与免疫调节剂的联合给药策略优化。