METTL14 通过调节 N6-甲基腺苷修饰的 ACSL4 水平，抑制败血症肺损伤中人类肺微血管内皮细胞的铁死亡

《Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology》：METTL14 Inhibits Human Lung Microvascular Endothelial Cell From Ferroptosis in Septic Lung Injury by Regulating N6-Methyladenosine-Modified ACSL4 Level

m6A RNA修饰通过METTL14/ACSL4轴抑制铁死亡参与脓毒症肺损伤保护机制研究。

　　

摘要

背景

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）的RNA修饰参与了许多生理和病理过程。然而，m⁶A修饰在脓毒性肺损伤中的具体作用仍不清楚。

方法

本研究通过盲肠结扎和穿刺（CLP）手术诱导小鼠发生脓毒性肺损伤，并通过苏木精-伊红（H&E）染色验证了动物模型的建立。检测了脓毒性肺损伤模型小鼠血液样本中m⁶A修饰相关基因的mRNA水平。为了评估HULEC-5a细胞中的铁死亡（ferroptosis）现象，量化了细胞内的Fe²⁺、谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）浓度。此外，还使用透射电子显微镜（TEM）观察了HULEC-5a细胞的线粒体超微结构。通过MeRIP检测方法分析了ACSL4 mRNA的m⁶A修饰情况，并通过RIP和双荧光素酶基因报告系统验证了ACSL4与METTL14之间的结合关系。

结果

研究发现，在脓毒性肺损伤模型中，METTL14的表达显著下调。高表达的METTL14能够有效保护HULEC-5a细胞免受LPS诱导的铁死亡。同时，METTL14通过增加ACSL4 mRNA的m⁶A修饰并抑制其稳定性来下调ACSL4 mRNA的水平。从机制上看，METTL14依赖m⁶A读取蛋白YTHDC1来介导ACSL4的m⁶A修饰。这些发现支持METTL14介导的ACSL4修饰在脓毒性肺损伤发病机制中的作用及其对铁死亡的抑制作用。

结论

我们的数据表明，铁死亡是脓毒性肺损伤过程中的致病因素，针对METTL14可能具有治疗脓毒性肺损伤的潜在价值。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据获取

如需获取支持本研究结果的数据，可向通讯作者提出合理请求。

同行评审

本文的同行评审记录可访问：https://www.webofscience.com/api/gateway/wos/peer-review/10.1111/1440-1681.70095。