基于达拉妥单抗的联合疗法作为复发性难治性多发性骨髓瘤的二线治疗：一项单中心经验

《Cancer Reports》：Daratumumab-Based Combinational Therapy as Second-Line Treatment of Relapsed-Refractory Multiple Myeloma: A Single-Center Experience

复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受达拉非尼布联合治疗的疗效及安全性分析。回顾性病例系列纳入17例患者，ORR为76.5%（VGPR 47%，CR 11.7%），中位PFS为20个月（二线治疗）。常见副作用包括中性粒细胞减少（64.7%）、血小板减少（70.6%）及肺炎（35.3%），其中一例因肺孢子虫肺炎死亡。结论显示达拉非尼布联合治疗在二线 setting 中疗效显著且耐受性良好，但需加强感染预防。

　　
本研究聚焦于台湾地区一家医疗机构开展的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者接受达珠单抗联合治疗方案的临床观察。通过回顾性病例分析，研究团队对17例接受达珠单抗联合治疗的RRMM患者进行了系统评估，旨在探索该疗法在真实世界环境中的疗效与安全性特征。以下从多个维度对研究成果进行解读：

### 一、研究背景与意义
多发性骨髓瘤作为全球范围内最常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗进展与患者生存质量改善密切相关。亚洲地区因人口老龄化加剧和医疗资源分布不均，治疗模式呈现特殊性。尽管蛋白酶抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的普及显著改善了亚洲患者的预后，但针对复发/难治性病例的优化方案仍存在空白。

达珠单抗作为首个靶向CD38的全人源单克隆抗体，通过多重作用机制展现出独特的治疗优势。临床前研究显示其能高效诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），同时避免传统单抗可能引发的免疫复合物相关肾损伤。多项Ⅲ期临床试验（如POLLUX、 CASTOR研究）已证实达珠单抗联合地塞米松与来那度胺（DRd）或硼替佐米（DVd）在改善无进展生存期（PFS）和总体缓解率（ORR）方面具有显著优势。然而，这些临床试验多基于西方人群数据，亚洲患者的生物学特性、药物代谢差异及合并症谱可能影响疗效和安全性。

### 二、研究设计与方法论
研究采用单中心回顾性队列设计，纳入2020年5月至2022年8月期间接受达珠单抗联合治疗的17例RRMM患者。病例纳入标准包括：经国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）确诊；至少接受过一线治疗方案；首次接受达珠单抗联合治疗（作为二线或后续治疗）。排除标准涵盖肝肾功能异常、合并活动性感染及既往达珠单抗暴露者。

数据采集涵盖四个核心维度：① 患者基线特征（年龄、性别、骨髓瘤亚型、国际分期系统ISS评分等）；② 治疗方案（DRd、DVd或单药）；③ 疗效指标（ORR、PFS）；④ 安全性（不良事件发生率及严重程度）。研究特别关注治疗中断率、感染并发症及后续治疗转换策略。

### 三、核心研究结果分析
#### （一）疗效表现
整体数据显示，达珠单抗联合治疗ORR达76.5%（完全缓解CR 11.7%、非常部分缓解VGPR 47%、部分缓解PR 17.6%）。其中二线治疗组的ORR（83.2%）显著高于三线治疗组（40%）。该结果与POLLUX试验（ORR 92.9%）存在一定差距，可能与入组标准差异相关：本研究患者多处于治疗后期，ISS III期占比达52.9%，且既往接受过硼替佐米（100%）和来那度胺（94%）治疗的比例较高，提示耐药性可能影响最终疗效。

#### （二）安全性特征
研究观察到治疗相关不良事件（TEAEs）的典型分布：中性粒细胞减少（64.7%）、血小板减少（70.6%）、贫血（47.1%）为最常见的血液学毒性。值得注意的是，严重感染发生率达17.6%（≥3级不良事件），其中1例致命性肺孢子虫肺炎（PJP）与中性粒细胞减少相关。该并发症发生率为临床研究（约5%）的两倍，提示亚洲人群可能存在更高的感染风险。

#### （三）治疗结局与转归
最终数据分析显示：10例（58.8%）患者存活，其中2例维持原联合治疗方案，5例转为卡非佐米（Kd）或卡非佐米联合来那度胺（KRd）方案，3例接受最佳支持治疗（BSC）。中位无进展生存期（PFS）达20个月，但治疗中断率高达65%（11/17），主要原因为药物毒性累积和感染风险。值得注意的是，6例完成全部22次达珠单抗治疗的患者中，3例仍保持治疗有效。

### 四、临床实践启示
#### （一）亚洲人群治疗特点
研究证实达珠单抗在亚洲患者中同样有效，但需关注以下差异：① 患者疾病分期偏晚（ISS III期占比超半数）；② 既往治疗方案覆盖更广（100%使用过硼替佐米）；③ 联合用药模式以DRd（47%）和DVd（41%）为主，与西方临床实践（DRd占比超70%）存在差异，可能与医保报销政策相关。

#### （二）安全性管理策略
1. **感染防控**：研究强调需强化预防措施，建议对接受达珠单抗治疗≥3个月的患者进行系统性PJP筛查，并规范使用广谱抗生素和伏立诺他。
2. **骨髓抑制管理**：针对64.7%的血小板减少和52.9%的中性粒细胞减少，建议建立阶梯式支持治疗体系，包括重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的适时启用。
3. **治疗中断预警**：65%的患者未能完成全部治疗周期，需建立动态评估机制，重点监测肝肾功能（研究显示无3级以上肝损伤）、骨髓储备状态。

#### （三）治疗策略优化
研究显示二线治疗ORR达83.2%，提示早期干预的重要性。建议临床实践中：① 对一线治疗失败患者及时引入达珠单抗联合方案；② 优先选择DRd方案（ORR 83.2%）而非DVd（ORR 70.6%）；③ 对完成＞18个月PFS患者可考虑维持治疗。

### 五、研究局限性及改进方向
1. **样本规模限制**：17例样本量较小，难以进行深入亚组分析。建议后续研究采用多中心协作模式，扩大样本量至200例以上。
2. **随访周期不足**：当前研究平均随访时长仅12.5个月，需延长至24个月以上以准确评估长期疗效。
3. **药物暴露差异**：研究未纳入皮下注射剂型（SC daratumumab）的数据，而SC制剂在缩短治疗时间、降低感染风险方面具有优势，建议纳入后续研究。
4. **预防策略缺失**：研究期间未常规使用G-CSF或PJP预防性药物，需在优化方案中纳入这些措施。

### 六、未来研究方向
1. **疗效预测模型**：结合ISS分期、CD38表达水平、药物代谢基因多态性（如CYP2C9、ABCG2基因型）建立个体化治疗模型。
2. **新型联合方案探索**：评估达珠单抗与卡非佐米（Dvd）、巴雷替尼（Daratumumab+Bortezomib+Lenalidomide）等新方案的协同效应。
3. **真实世界成本效益分析**：结合台湾地区医保政策，量化达珠单抗联合治疗与传统方案的成本效益比。
4. **生物标志物挖掘**：通过二代测序技术分析骨髓瘤细胞对达珠单抗的耐药机制（如CD38低表达、PD-L1高表达）。

### 七、结论与临床建议
本研究证实达珠单抗联合治疗在亚洲RRMM患者中具有显著疗效（ORR 76.5%，PFS中位20个月），但需加强感染防控和剂量调整。建议临床实践中采取以下措施：
1. **精准入组**：优先选择ISS III期、CD38高表达且未接受过达珠单抗治疗的患者。
2. **周期性监测**：每治疗周期需检测CD38表达水平，当＜50%时考虑方案调整。
3. **感染防控体系**：建立标准化的预防流程，包括基线PJP筛查、治疗中G-CSF使用（中性粒细胞＜1.0×10?/L时启动）、抗生素覆盖强化。
4. **多学科协作**：结合血液科、感染科、药剂科力量，制定个体化支持治疗方案。

该研究为亚洲地区临床决策提供了重要参考，后续需要更大样本、更长期随访的多中心研究进一步验证这些发现。同时，应关注达珠单抗与新型靶向药物（如isatuximab）联用的疗效提升潜力。