探讨长期给予d-环丝氨酸（d-cycloserine）对丘脑皮层通路中GluN2亚基表达及三部分突触传递的影响

《British Journal of Pharmacology》：Exploring effects of chronic d-cycloserine administration on expression of GluN2 subunits and tripartite synaptic transmission in thalamocortical pathway

精神分裂症阴性症状治疗药物d-环胞苷酸通过调节谷氨酸受体亚基（GluN2C和GluN2A）表达及 astroglial释放l-谷氨酸/d-丝氨酸/GABA，呈现剂量依赖性双向作用机制，并发现窄治疗窗特性。

　　

摘要

背景与目的

d-环丝氨酸（d-cycloserine）是一种N-甲基-D-天冬氨酸/谷氨酸（NMDA）受体共激动剂（部分作用于GluN2A/GluN2B受体，强烈作用于GluN2C受体），能够改善精神分裂症的阴性症状，但其作用机制尚不明确。

实验方法

研究了长期给予d-环丝氨酸（剂量为2–5 mg·kg^?1）对成年雄性大鼠蔗糖偏好的影响。通过微透析技术、原代培养的星形胶质细胞（雄性/雌性新生大鼠）以及毛细血管免疫印迹技术，检测了d-环丝氨酸（浓度范围为25–300 μM，剂量为2–25 mg·kg^?1

主要结果

d-环丝氨酸可剂量依赖性地增加丘脑和中前额叶皮层（mPFC）中星形胶质细胞释放的l-谷氨酸/d-丝氨酸以及神经元释放的GABA（比例关系为d-丝氨酸 > GABA > l-谷氨酸），这一作用与GluN2C受体的活性相关（GluN2C的活性高于GluN2A受体，而GluN2B受体未受影响）。长期使用d-环丝氨酸可剂量依赖性地下调GluN2C相对于GluN2B和GluN2A的活性，并减弱由d-环丝氨酸诱导的星形胶质细胞释放的l-谷氨酸/d-丝氨酸（比例关系仍为GluN2C > GluN2A）。长期暴露于25 μM的d-环丝氨酸会下调GluN2C的活性，但会增加与其相关的星形胶质细胞释放的l-谷氨酸/d-丝氨酸；而长期暴露于超过60 μM的d-环丝氨酸则会抑制GluN2C的活性，同时增强与其相关的星形胶质细胞释放的l-谷氨酸/d-丝氨酸。每日给予2 mg·kg^{?1的d-环丝氨酸能够恢复MK-801处理后大鼠对蔗糖偏好的下降。}

结论与意义

长期使用25 μM或2 mg·kg^?1的d-环丝氨酸可下调GluN2C的活性，而不影响GluN2A/GluN2B受体，同时增加与GluN2受体相关的星形胶质细胞释放的l-谷氨酸/d-丝氨酸。较高剂量的d-环丝氨酸（超过60 μM或5 mg·kg^{?1d-环丝氨酸对GluN2C受体的剂量依赖性激活或失活可能与其治疗精神分裂症阴性症状的效果有关，但该药物的治疗窗口较窄。}

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

数据获取方式

如需获取本研究的数据，可向通讯作者提出合理请求。