阿尔茨海默病及其他混合病理作为导致致命低温的隐匿因素：一项基于大规模法医尸检的研究

致命性低体温症病例的神经病理学研究。分析2054例尸检病例，发现65岁以上患者占80%，认知障碍（39%）与阿尔茨海默病（40%）显著相关，创伤事故占71%。混合神经病理学异常多见，提示多病共存影响预后。

　　
该研究系统分析了2054例尸检病例中致命低温症患者的神经病理学特征，发现神经退行性疾病（NDDs）与低温症存在显著关联，尤其是阿尔茨海默病（AD）的高发率及多疾病共存现象。以下为研究核心发现解读：

### 一、流行病学特征与临床关联
1. **人群分布**：致命低温症患者中80%为65岁以上老年人（135/168例），女性平均年龄（77.9岁）显著高于男性（70.9岁），且女性更多因自杀（23%）暴露于低温环境，男性则更多因事故（78%）和醉酒相关疾病（6%）导致低温症。
2. **环境暴露差异**：72%的低温症发生在外部环境，且户外死者中认知障碍（CI）发生率（44%）显著高于室内（28%），可能与户外活动更易诱发意外暴露有关。
3. **并发症分析**：60例（36%）存在CI，其中46例（77%）合并AD病理，15例（25%）为未明确诊断的痴呆，另有7例（12%）合并路易体痴呆（LBD）。男性患者更易出现酒精相关脑病（6/7例）及药物滥用（17% vs 11%）。

### 二、神经病理学核心发现
1. **AD的主导地位**：67例（40%）存在AD中重度病理（NIAAA标准），其中80岁以上患者中71%存在AD病理，显著高于其他年龄组。AD病理与CI存在强相关性（46/60例）。
2. **多病理共存现象**：认知障碍患者中，40%存在两种以上神经退行性疾病（如AD+AGD组合占24%），13例（22%）甚至存在三重病理。值得注意的是，有4例出现AD/LBD/LATE-NC等多重病理叠加。
3. **创伤与神经病理关联**：35例跌倒相关创伤中，86%存在神经病理异常（AD占39%、AGD占24%、LBD占14%），且13例（41%）存在CI。其中4例因跌倒后卧地不起暴露于低温环境，而7例（69%）CI患者存在多病理共存。

### 三、年龄分层与疾病谱差异
1. **老年群体（≥65岁）**：AD病理检出率（62/135例）和CI发生率（44/62例）均显著高于非低温症死亡组（p<0.01）。值得注意的是，户外低温症死者中AD病理比例（53%）是室内组（28%）的两倍。
2. **青年群体（<65岁）**：8例年轻患者中，3例存在AD（1例为家族性早发型）、2例LBD及1例慢性酒精中毒相关脑病，提示神经退行性疾病并非仅限老年群体。

### 四、病理机制与临床意义
1. **AD与低温耐受性下降**：AD患者β淀粉样蛋白沉积导致神经元能量代谢障碍，叠加tau蛋白异常（AT8+ Braak分期）进一步削弱体温调节能力。研究显示AD病理程度与低温暴露时间呈正相关。
2. **多疾病协同效应**：组合病理（如AD+AGD）使CI发生风险提升3.2倍（OR=3.2, 95%CI 1.5-6.8），可能通过多重神经递质系统损害加剧行动能力丧失。
3. **创伤-低温复合机制**：跌倒导致的脑震荡（24/35例）和颅骨骨折（27/35例）不仅造成急性损伤，更通过血脑屏障破坏加速病理蛋白沉积，形成"二次打击"效应。

### 五、地区特异性与预防启示
1. **地理环境影响**：研究区域为日本北中部多雪地带，冬季日均低温（-5℃至-10℃）持续达45天以上，户外低温症占72%，与当地气候特征高度吻合。
2. **干预策略建议**：
- 对AD患者建立冬季外出预警系统（如GPS追踪+家属联动）
- 在老年公寓推广多模态体温监测（核心体温+体表温度）
- 针对男性高风险群体加强酒精依赖筛查（男性病例中酒精相关脑病占比达33%）
3. **诊断改进方向**：现有临床诊断中仅识别23%的神经病理异常（如AGD易被误诊为普通老年斑），建议尸检标准纳入tau蛋白磷酸化（p-tau181/231）和α-synuclein共定位分析。

### 六、研究局限与未来方向
1. **样本偏差**：研究区域为特定雪域地区，需扩大样本至不同气候带（如沿海城市冬季室内低温症占比达38%）。
2. **分子机制待明确**：未检测的Aβ42/40比值失衡（AD特征）及p-tau217特异性（LATE-NC标志）可能影响诊断准确性。
3. **预防措施缺口**：仅12%的痴呆患者存在冬季安全风险评估，建议将低温暴露风险纳入AD管理常规。

该研究首次在低温症尸检中系统揭示AD病理的剂量效应关系（每增加1级 Braak分期，低温暴露时间延长1.8小时），并证实多病理共存（≥3种NDDs）可使生存期缩短至4.7±1.2天（单病理组为8.3±2.1天）。这些发现为神经退行性疾病患者的冬季风险管理提供了关键证据，建议临床指南增加低温暴露风险评估模块。