益生菌干预代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的疗效与机制：一项基于随机对照试验的荟萃分析

《Journal of Precision Health》：Elucidating the effects of probiotics on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a meta-analysis

本刊推荐：针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏有效药物的现状，研究人员开展了关于益生菌、益生元及合生元干预效果的荟萃分析。研究通过对26项随机对照试验（RCTs）的系统评估，发现益生菌干预能显著降低肝酶（AST、ALT、GGT）水平，并改善肝脏脂肪变性和纤维化。多菌株益生菌配方效果尤为突出，而剂量和干预时长未见显著调节作用。该研究为通过肠道-肝脏轴精准调控MASLD提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，约有四分之一的成年人受到代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病NAFLD）的困扰。这种疾病与肥胖、2型糖尿病等代谢风险因素密切相关，如果得不到有效管理，可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何针对MASLD的药物治疗方案，临床主要依靠生活方式干预，但长期依从性差和疗效有限仍是棘手难题。

正是在这一背景下，肠道微生物群及其通过“肠道-肝脏轴”对肝健康的影响成为了研究热点。肠道菌群失调可能导致肠道通透性增加、内毒素易位进入肝脏，进而触发炎症反应和胰岛素抵抗。因此，通过益生菌、益生元等调节肠道菌群，被视为一种有前景的治疗策略。然而，既往研究结果不一，受试者特征、菌株组合、干预时长等因素的差异使得疗效难以一概而论。

为了更清晰地评估益生菌等相关干预措施对MASLD的真实效果，Gurinder Kaur Vinner等研究人员在《Journal of Precision Health》上发表了一项系统评价与荟萃分析。该研究创新性地聚焦于益生菌干预组自身从基线到终点的变化，并辅以专门的安慰剂亚组分析，从而更直接地揭示益生菌的特定疗效，减少了不同研究间对照组异质性带来的干扰。

研究人员为开展此项荟萃分析，主要应用了以下几项关键技术方法：通过系统检索PubMed、ScienceDirect、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov等数据库识别符合条件的随机对照试验（RCTs）；使用Cochrane RoB2工具进行偏倚风险评估；采用MetaEssentials 1.5软件，基于随机效应模型计算Hedges‘ g效应量以评估益生菌对肝酶（AST、ALT、GGT）、肝脏脂肪变性、纤维化/硬度等指标的影响；通过I²和T²统计量评估异质性，并利用漏斗图、Egger’s回归和剪补法检验发表偏倚；通过亚组分析和meta回归探讨菌株类型、剂量、干预时长、地理区域等因素的调节效应。

研究结果

益生菌干预对AST、ALT和GGT水平的影响

分析显示，益生菌干预能显著降低天门冬氨酸氨基转移酶（AST，Hedges‘ g = -1.30）、丙氨酸氨基转移酶（ALT，Hedges’ g = -1.20）和γ-谷氨酰转移酶（GGT，Hedges‘ g = -1.08）水平。研究间存在高度异质性（I² > 90%），表明效果受多种因素影响。

益生菌属的亚组分析

按益生菌属进行的亚组分析发现，包含乳酸杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的多菌株组合在降低AST（Hedges‘ g = -2.65）和GGT（Hedges’ g = -3.41）方面显示出最强的效应。

益生元的亚组分析

额外使用益生元，特别是低聚果糖（FOS），能增强益生菌降低肝酶的效果（例如，对AST的效应：FOS组Hedges‘ g = -2.74 vs. 无益生元组Hedges’ g = -0.94）。菊粉（Inulin）也显示出一定的增强作用。

益生菌干预对肝脏脂肪变性和纤维化的影响

益生菌干预对肝脏纤维化（包括硬度）有显著改善作用（Hedges‘ g = -1.21）。对肝脏脂肪变性也观察到改善趋势（Hedges’ g = -1.02），但置信区间包含零，结果需谨慎解读。评估方法（如FibroScan、MRI-PDFF）的差异导致了高度异质性。

特定益生菌组合、剂量和干预时长的分析

特定多菌株组合（如“BB”组合）表现出显著的肝酶降低效果。然而，meta回归分析表明，益生菌剂量（以每日菌落形成单位CFU计）和干预研究时长（周数）均不是影响肝酶（AST、ALT、GGT）或肝脏结局（脂肪变性、纤维化）改善效果的显著调节因素。

地理位置的亚组分析

研究效果存在地区差异，中东地区的研究显示出最大的效应量，而南美洲和南亚地区的效应相对较小，提示地域性因素（如饮食、基础肠道菌群）可能影响干预效果。

发表偏倚分析

对AST、ALT、GGT、肝脏脂肪变性和纤维化的漏斗图不对称性检验（Egger‘s test）及剪补法分析表明，存在一定的发表偏倚可能性，即阳性结果的研究可能更容易被发表，这可能导致对真实效应量的高估。

安慰剂组与益生菌干预组的比较

对安慰剂组的单独分析显示，安慰剂干预仅对ALT有轻微但显著的降低作用（Hedges‘ g = -0.30），对AST、GGT、肝脏脂肪变性和纤维化均无显著效果，且效应量远小于益生菌干预组。这进一步支持了观察到的肝脏指标改善主要归因于益生菌的特定生物学效应，而非非特异性因素。

研究结论与意义

本项荟萃分析证实，益生菌及相关干预措施能够显著改善MASLD患者的肝脏生物标志物，包括肝酶水平、肝脏脂肪变性和纤维化。其疗效的关键决定因素在于益生菌的菌株特异性（多菌株组合效果更佳）以及是否联合使用特定的益生元（如FOS），而干预剂量和时长在本分析涵盖的范围内未显示出决定性影响。地域差异提示个性化干预的必要性。

该研究的独特优势在于其分析方法——通过比较干预组自身基线至终点的变化，并辅以独立的安慰剂组分析，更清晰地揭示了益生菌的特异性作用。尽管存在异质性和潜在发表偏倚等局限性，但研究结果为利用益生菌和合生元通过调节肠道-肝脏轴来管理MASLD提供了有力的证据。未来研究应侧重于优化菌株配方，扩展对益生元的评估，并依据个体患者特征（如肠道菌群组成、地域背景）制定精准干预策略，以提升临床获益。