Tolebrutinib治疗多发性硬化的新突破：认知表型与影像学标志物在疾病管理中的前沿进展

《DNP – Die Neurologie & Psychiatrie》：Wird die kognitive Testung untersch?tzt?

【编者按】本文聚焦2025年ECTRIMS年会前沿进展，探讨Tolebrutinib在延缓多发性硬化（MS）残疾进展（6-Mo-CDW）中的显著疗效（HR 0.69; p=0.0026），并深入解析认知功能障碍的临床意义。研究通过机器学习模型识别三种认知表型，揭示其与残疾进展速度的关联，为MS个体化治疗提供了基于影像学（MRI）和认知评估的新型生物标志物。

　　

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）作为一种中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，其临床表现复杂多样，不仅包括肢体运动障碍、感觉异常，更常常伴随着认知功能的损害。然而，在繁忙的临床工作中，患者认知功能下降的问题却极易被忽视。意大利佛罗伦萨大学的玛丽亚·皮亚·阿马托（Maria Pia Amato）教授指出，约75%的MS患者报告存在注意力集中困难，记忆力问题的患病率同样居高不下。这些认知缺陷绝非“小事”，它们深刻影响着患者的安全、疾病自我管理能力以及整体生活质量，尤其当疾病始于儿童或青少年时期——这一神经系统和认知发育的关键且脆弱的阶段——其负面影响将贯穿整个生命历程，显著增加低教育水平、失业和社会退缩的风险。因此，如何早期识别、准确评估并有效干预MS相关的认知功能障碍，已成为当前神经科学领域亟待解决的重要课题。

与此同时，MS的疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）也在不断推陈出新。在2025年欧洲多发性硬化治疗和研究委员会（ECTRIMS）年会上，一项关于新型布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase, BTK）抑制剂Tolebrutinib的临床研究结果备受瞩目。该研究显示，与安慰剂相比，接受Tolebrutinib治疗的患者达到主要终点——即持续至少6个月的确认残疾恶化（6-month Confirmed Disability Worsening, 6-Mo-CDW）的比例显著降低（风险比 Hazard Ratio, HR 为0.69；95%置信区间CI 0.55-0.88；p=0.0026）。尽管在抑制新发或扩大的T2病灶方面仅观察到中等效应，且对脑萎缩的预期有益作用并未出现，但一项针对GEMINI和HERCULES研究的事后分析（Post-hoc Analysis）揭示了一个更有价值的发现：Tolebrutinib似乎能够“中和”由参数磁性边缘病灶（Paramagnetic Rim Lesions, PRL）所关联的残疾进展风险。在基线存在4个或更多PRL的患者亚组中，Tolebrutinib相较于对照药物（安慰剂或特立氟胺Teriflunomid）在降低6-Mo-CDW风险方面的优势最为明显。这表明，针对特定病理影像学标志物（如PRL）的治疗策略，可能成为未来精准医疗的方向。

为了更深入地理解MS认知障碍的异质性，研究人员开始利用“大数据”和先进的计算方法，致力于对MS患者进行更精细的分型。阿马托教授团队此前的一项开创性工作，首次根据认知缺陷的严重程度、受累的认知领域以及磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）所显示的大脑受损区域，将MS患者划分为五种不同的认知表型（Cognitive Phenotypes）。这一思路在ECTRIMS年会上得到了进一步拓展。来自阿姆斯特丹大学医学中心的伊丽莎·科拉托（Elisa Colato）博士代表欧洲“MAGNIMS”网络报告了一项新研究。该研究应用机器学习模型，对一个大样本MS队列的认知评估结果和疾病进程进行了分析，最终识别出三种主要的认知表型：

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  表型1：主要损害言语记忆（Verbal Memory）能力。
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  表型2：主要损害词语流畅性（Verbal Fluency）和视觉空间信息处理速度（Speed of Visuospatial Information Processing）。
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  表型3：主要损害执行功能（Executive Functions）和信息处理速度（Processing Speed）。

尤为重要的是，这三种表型预示着未来残疾进展速度的显著差异。其中，表型3（执行功能和处理速度受损型）的患者，其残疾进展速度显著快于其他两种表型的患者。此外，这类患者通常更年轻，并且更常伴有抑郁症状。这提示，特定的认知损害模式可能作为预测MS疾病进展速度的生物学标志。当然，科拉托博士也强调，后续需要更多的MRI研究，来揭示这些不同功能表型背后所对应的特定大脑结构性损伤模式。

本研究主要综合运用了临床队列分析、机器学习模型构建及磁共振成像（MRI）技术。研究数据来源于GEMINI、HERCULES等大型临床试验队列以及欧洲MAGNIMS网络数据库，通过机器学习算法对大规模MS患者的认知评估数据进行聚类分析，从而识别出不同的认知表型。同时，采用高分辨率MRI技术（包括对参数磁性边缘病灶PRL的识别）对患者脑部结构性损伤进行定量评估，并将影像学特征与临床结局（如6-Mo-CDW）及认知表型进行关联分析。

Tolebrutinib对残疾进展的抑制作用

研究显示，Tolebrutinib相较于安慰剂，能显著降低MS患者发生6个月确认残疾恶化（6-Mo-CDW）的风险，风险比（HR）为0.69，表明其具有明确的疗效。然而，其对特定影像学指标（如新发T2病灶、脑萎缩）的影响相对有限，提示其作用机制可能更侧重于延缓临床残疾的累积。

参数磁性边缘病灶（PRL）作为预测生物标志物

事后分析发现，患者基线时的PRL数量与残疾进展风险相关。在安慰剂或特立氟胺治疗组中，PRL数量越多，6-Mo-CDW风险越高。而Tolebrutinib治疗则显著削弱了这种关联，尤其在PRL≥4个的患者亚组中获益最大，表明Tolebrutinib可能针对性抑制了与PRL相关的慢性活动性病变所驱动的疾病进程。

机器学习识别MS认知表型

通过机器学习模型，研究者将MS患者的认知损害模式归纳为三种主要表型：言语记忆主导型、词语流畅性/视觉空间处理速度主导型、以及执行功能/处理速度主导型。这种分类超越了传统的整体认知评分，提供了更精细的认知功能受损图谱。

认知表型与残疾进展的关联

不同认知表型预示着不同的疾病轨迹。执行功能/处理速度受损型（表型3）与最快的残疾进展速度相关，且该表型患者更年轻、抑郁发生率更高。这表明认知表型可作为预测MS长期预后的重要指标，有助于早期识别高风险患者并进行强化干预。

综上所述，2025年ECTRIMS年会公布的这些研究进展，为多发性硬化的临床管理提供了新的视角和工具。Tolebrutinib在延缓残疾进展，特别是针对具有不良预后影像学标志（如高负荷PRL）的患者方面展现出潜力，尽管其对部分影像学终点和脑萎缩的作用仍需进一步探索。更值得关注的是，基于机器学习对认知功能进行精细分型，并确立其与疾病进展速度的强关联，标志着MS研究正从相对笼统的疾病阶段划分，迈向结合影像生物标志物和认知表型的精准预后判断与治疗决策新时代。这些发现强调，在MS的常规临床评估中，系统性的认知功能测试和先进的影像学分析不应再被忽视，它们对于全面理解疾病、预测个体化结局以及优化治疗策略具有不可或缺的价值。未来，将认知表型、影像学特征和分子病理机制更深入地结合，有望最终实现为每位MS患者量身定制最有效治疗方案的宏伟目标。