BTK抑制剂Tolebrutinib为nrSPMS治疗带来新突破，数字疗法attexis?填补ADHS成人治疗空白

《DNP – Die Neurologie & Psychiatrie》：BTKi bei progredienter Multipler Sklerose besonders geeignet?

针对非复发性继发进展型多发性硬化(nrSPMS)缺乏有效治疗手段的难题，HERCULES研究证实BTK抑制剂Tolebrutinib可显著延缓6个月确认残疾进展(6-Mo-CDP)(HR 0.69; p=0.0026)。同时，数字疗法attexis?通过随机对照试验验证其能改善成人ADHS症状严重度(Δ5分, p<0.001)，为疾病管理提供新范式。

　　

在神经疾病治疗领域，进行性多发性硬化和成人注意缺陷多动障碍始终是临床管理的难点。特别是非复发性继发进展型多发性硬化（non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis, nrSPMS）患者，由于缺乏明显的复发活动，传统免疫调节药物往往效果有限，疾病仍会持续进展导致神经功能残疾不断加重。同样，成人注意缺陷多动障碍（ADHS）患者虽可通过心理治疗获得帮助，但常规每周一次的治疗频率难以实现持久的行为改变，患者常在日常生活中面临执行力不足的困境。

近期发表在《DNP – Die Neurologie & Psychiatrie》的研究为这些临床挑战带来了新的解决思路。针对nrSPMS，研究人员聚焦于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitor, BTKi）Tolebrutinib的作用机制，开展了一项名为HERCULES的临床研究。该研究纳入nrSPMS患者，旨在评估Tolebrutinib对残疾进展的影响。研究结果显示，与安慰剂相比，Tolebrutinib在主要终点——6个月确认残疾进展（6-Month Confirmed Disability Progression, 6-Mo-CDP）方面表现出显著优势，风险比（Hazard Ratio）为0.69（95%置信区间0.55-0.88；p=0.0026）。这一发现与GEMINI 1和2研究中对复发缓解型多发性硬化患者的结果一致，提示Tolebrutinib的作用可能更侧重于抑制与复发无关的疾病进展机制，而非单纯控制复发活动。

与此同时，在成人ADHS治疗领域，研究人员开发了名为attexis?的个体化数字疗法。该疗法旨在提供一种低门槛的日常支持，填补传统治疗间隔期的空白。一项随机对照试验纳入了337名成年ADHS患者，比较了attexis?联合常规治疗与单用常规治疗的效果。经过三个月的干预，数字疗法组在ADHS症状严重程度评分上比常规治疗组多改善了5分（p<0.001），效应量（Cohen's d）达到0.85。此外，社会职业功能、抑郁症状、健康相关生活质量和自尊等次要终点也显著改善，且多数效果在六个月的随访期内保持稳定。

主要技术方法

研究采用多中心随机对照试验设计。HERCULES研究针对nrSPMS患者群体评估Tolebrutinib疗效，主要终点为6-Mo-CDP。attexis?数字疗法的有效性通过一项纳入337名成年ADHS患者的随机对照试验验证，比较干预组（数字疗法+常规治疗）与对照组（单用常规治疗）的差异。

研究结果

BTKi在nrSPMS中的疗效一致性

基于HERCULES研究的预设亚组分析显示，Tolebrutinib对6-Mo-CDP的益处在所有分析的亚组中均一致可测，涵盖不同年龄、性别、病程和残疾程度人群，尽管效应大小存在差异。这表明该药物的疗效具有普适性，不局限于特定患者亚组。

数字疗法对ADHS核心症状的改善

attexis?干预三个月后，ADHS症状严重程度较基线显著降低，与常规治疗组相比差异具有统计学意义。次要终点包括社会职业功能、抑郁症状、健康相关生活质量和自我价值感均显示显著改善。六个月随访数据证实了治疗效果的可持续性。

结论与讨论

Tolebrutinib在nrSPMS治疗中展现出的显著疗效，特别是其对残疾进展的抑制作用，为这类缺乏有效治疗选择的患者提供了新的希望。其作用机制可能主要通过调节先天免疫细胞（如小胶质细胞）的活性，而非直接影响适应性免疫应答，这解释了其对复发非依赖性进展的独特效果。亚组分析结果进一步支持了该药物在不同特征nrSPMS患者中的广泛适用性，目前欧洲药品管理局正在审评其用于nrSPMS的上市申请，预计2026年春季做出决定。

attexis?作为首个获得德国联邦药品和医疗器械研究所永久批准的数字健康应用，为成人ADHS的长期管理提供了创新工具。它通过结构化内容、规划功能和反思练习，帮助患者将治疗中学到的策略融入日常生活，弥补了传统疗法在实施强度和频率上的不足。这种数字疗法并非取代传统治疗，而是作为诊间期的有效桥梁，尤其有助于缓解ADHS患者在等待专业治疗期间的管理空白。

这两项研究分别从神经免疫疾病修饰治疗和神经发育障碍行为干预的角度，展示了靶向药物治疗和数字化健康技术在改善神经系统疾病预后方面的巨大潜力，标志着神经精神疾病治疗模式正朝着更加精准化和个体化的方向发展。