BTKi靶向治疗非活动性继发进展型多发性硬化症：HERCULES研究证实Tolebrutinib显著延缓残疾进展

《DNP – Die Neurologie & Psychiatrie》：Digitale ADHS-Therapie bei Erwachsenen hilft zur überbrückung von Wartezeiten

本期推荐：针对缺乏有效治疗手段的非活动性继发进展型多发性硬化症(nrSPMS)，HERCULES研究证实BTK抑制剂Tolebrutinib可通过靶向"非复发相关进展"机制，使6个月确认残疾进展(6-Mo-CDP)风险显著降低31%(HR 0.69;95%CI 0.55-0.88)。该研究为nrSPMS患者提供了新的治疗方向，目前欧洲药品管理局正在审评其上市申请，预计2026年春获批。

　　

在神经免疫疾病领域，多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)的治疗始终面临着重大的挑战。特别是当疾病进展至继发进展型阶段(Secondary Progressive Multiple Sclerosis, SPMS)，患者的神经功能衰退往往呈现出与急性复发无关的持续性恶化，这种"非复发相关进展"机制成为治疗的主要难点。传统的免疫调节药物主要针对炎症性复发事件，但对进行性残疾积累的遏制效果有限。非活动性继发进展型多发性硬化症(non-relapsing SPMS, nrSPMS)患者群体尤其需要能够直接靶向神经退行性过程的新型治疗策略。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase, BTK)作为B细胞受体和Fc受体信号通路中的关键酶，在微胶质细胞和巨噬细胞的激活中发挥核心作用，这些免疫细胞被认为是驱动MS慢性进展的重要参与者。Tolebrutinib作为一种具有高度脑屏障穿透性的BTK抑制剂(BTK inhibitor, BTKi)，理论上能够靶向中枢神经系统内的免疫细胞活动，从而干预疾病进展的潜在机制。

为此，研究人员开展了名为HERCULES的随机双盲安慰剂对照临床试验，专门针对nrSPMS患者群体评估Tolebrutinib的疗效和安全性。该研究纳经确诊为非活动性SPMS的患者，主要终点为6个月确认的残疾进展(6-Month Confirmed Disability Progression, 6-Mo-CDP)，通过扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS)进行评估。

研究采用多中心国际协作模式，通过严格的入排标准确保研究人群的同质性。主要分析方法包括Cox比例风险模型评估治疗组与安慰剂组在主要终点上的差异，表达为风险比(Hazard Ratio, HR)及其95%置信区间(Confidence Interval, CI)。同时研究还预设了多个亚组进行分析，包括不同年龄、性别、病程和基线残疾水平等变量，以检验治疗效果的普遍性。

主要疗效结果

HERCULES研究结果显示，与安慰剂组相比，Tolebrutinib治疗组患者发生6-Mo-CDP的风险显著降低，HR为0.69（95%CI 0.55-0.88；p=0.0026）。这一结果具有统计学显著性和临床意义，表明BTK抑制剂能够有效延缓nrSPMS患者的残疾进展。

亚组分析结果

研究人员在2025年欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会(European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, ECTRIMS)会议上公布的预设亚组分析表明，Tolebrutinib对6-Mo-CDP的治疗效果在所有分析的亚组中均保持一致趋势。不同年龄分组、性别、疾病持续时间和基线残疾程度的患者均显示出临床获益，尽管效应大小存在一定差异。这种一致性提示Tolebrutinib的治疗效果可能适用于广泛的nrSPMS患者群体。

安全性结果

研究期间观察到的不良事件数据表明，Tolebrutinib在nrSPMS患者中具有可接受的安全性特征，具体不良事件类型和发生率与BTK抑制剂类药物的已知安全性特征一致。

HERCULES研究证实了Tolebrutinib在nrSPMS治疗中的重要价值，其通过靶向BTK调节颅内免疫细胞活性，显著延缓残疾进展。亚组分析进一步证明该治疗效果在不同患者特征群体中的一致性，为未来临床应用中不限制特定亚群患者使用该药提供了循证依据。值得注意的是，与GEMINI 1和2研究结果的对比分析支持了Tolebrutinib可能主要通过影响"非复发相关进展"而非"复发活动"发挥作用的假设，这一机制特性使其特别适合nrSPMS的治疗。

目前，Tolebrutinib用于nrSPMS治疗的上市申请正在接受欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)的审评，预计2026年春季做出审批决定。如果获批，这将是nrSPMS治疗领域的重要突破，为这一难治型疾病患者提供新的治疗选择。未来的研究方向可能包括探索BTK抑制剂与其他作用机制药物的联合治疗策略，以及在不同疾病阶段MS患者中的扩展应用。

同时，文档还介绍了数字健康技术在神经精神疾病管理中的创新应用。针对成人注意缺陷多动障碍(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHS)治疗存在的资源可及性问题，研究人员开发了attexis?数字疗法应用程序。该方案通过提供心理教育内容、结构化练习和日常规划工具，填补传统面对面治疗间隔期的支持空白。

一项包含337名成年ADHS患者的随机对照试验证实，在常规治疗基础上加用attexis?数字疗法3个月后，ADHS症状严重程度评分比单用常规治疗组额外改善5分(p<0.001；Cohen's d=0.85)。次要终点如社会职业功能、抑郁症状、健康相关生活质量和自尊心等方面也观察到显著改善，且大部分疗效在6个月随访期间保持稳定。

这种数字健康创新不代表替代传统治疗，而是作为现有治疗体系的有效补充，特别有助于解决治疗资源有限地区患者的等待时间问题。attexis?已于2025年8月获得德国联邦药品和医疗器械研究所(BfArM)的永久性数字健康应用批准，由Gaia公司开发，Medice公司拥有独家营销权。

这些研究共同展示了神经疾病治疗领域的两个重要发展方向：针对特定病理机制的精准靶向治疗，以及利用数字技术提升治疗可及性的创新解决方案。BTK抑制剂代表了对疾病生物学机制深入理解基础上的靶向治疗进步，而数字疗法则体现了以患者为中心的治疗模式创新，两者共同推动着神经疾病治疗范式的转变。