醋酸格拉替雷在妊娠期多发性硬化患者中的有效性与安全性：一项基于真实世界证据的长期评估

《DNP – Die Neurologie & Psychiatrie》：Glatirameracetat auch bei schwangeren MS-Betroffenen wirksam und sicher

本文聚焦妊娠期多发性硬化（MS）的治疗难题，探讨了免疫调节剂醋酸格拉替雷（Glatirameracetat）的长期应用价值。研究基于长达27年的随访数据及618例妊娠期暴露案例，证实该药在控制疾病活动的同时，不增加妊娠不良结局及婴幼儿发育风险，为MS患者的家庭规划提供了可靠的安全循证。

　　

多发性硬化（Multiple Sklerose, MS）作为一种中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，好发于育龄期女性，这使得治疗策略与家庭规划之间的平衡成为临床实践中的核心挑战。传统上，出于对胎儿安全的担忧，部分疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）在计划怀孕或妊娠期间需要暂停或调整，这可能增加疾病复发的风险，影响患者的长期预后。因此，寻找在妊娠期和哺乳期既能有效控制疾病活动，又具备充分安全数据的治疗选择，对于改善MS患者的生活质量至关重要。

醋酸格拉替雷（Glatirameracetat， 例如Copaxone^?）作为一种合成氨基酸聚合物，其免疫调节机制不同于干扰素等药物，已应用于复发缓解型MS（schubf?rmig-remittierende Multiple Sklerose）超过二十年。德国神经病学学会（Deutsche Gesellschaft für Neurologie）的指南指出，对于具有轻度至中度病程特征的患者，例如初次发作后恢复良好或经适当治疗后无严重日常功能缺损者，醋酸格拉替雷是启动基础治疗的合适选择。来自Bad Mergentheim的Caritas医院神经科主任Mathias Büttmann教授强调，免疫调节治疗是一场“马拉松而非短跑”，需要从一开始就仔细权衡疗效与安全性。

为了评估醋酸格拉替雷在特殊人群中的长期价值，研究人员汇集了多项观察性研究和临床试验数据。一项前瞻性长期随访研究覆盖了长达27年的治疗周期，结果显示醋酸格拉替雷持续表现出良好的安全性特征[Ford CC et al. Mult Scler. 2022]。这一发现为其在长期疾病管理中的地位提供了有力支持。

针对妊娠期用药这一关键问题，一项纳入了618例在妊娠各阶段均有醋酸格拉替雷暴露的病例分析显示，其妊娠过程与普通人群相比未见异常[Kaplan S et al. Eur J Neurol. 2023]。乌尔姆一位神经病学专家Daniela Rau医生指出，根据欧洲MS治疗和研究委员会（ECTRIMS）的建议，在有生育计划时，醋酸格拉替雷和干扰素制剂应作为优选，因为它们被认为安全性较高，并能实现疾病的持续控制。此外，COBRA研究进一步探讨了哺乳期用药的安全性，发现母亲在服用醋酸格拉替雷期间继续母乳喂养的婴儿，在其出生后的18个月内，并未显示出感染或发育障碍的风险增加[Ciplea AI et al. Mult Scler. 2022]。这些数据共同为计划组建家庭的MS患者提供了坚实的咨询基础，凸显了醋酸格拉替雷在人生敏感阶段作为可靠治疗选项的相关性。

在偏头痛预防领域，文章也介绍了一种新的治疗选择。Atogepant（Aquipta^?）是德国目前唯一可用于每日口服的降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）受体拮抗剂，适用于成人偏头痛的预防。对于传统预防药物（如β受体阻滞剂、氟桂利嗪、丙戊酸、托吡酯或阿米替林）疗效不足的患者，ELEVATE III期研究证实，与安慰剂相比，Atogepant能显著减少每月偏头痛天数（分别减少-4.2天与-1.9天）[Tassorelli C et al. Lancet Neurol. 2024]。西德头痛中心埃森的Dagny Holle-Lee教授解释，Atogepant在用药三天后即可达到稳态血药浓度，停药三天后即可从体内清除，这一特性对于计划怀孕的女性而言，相较于需要提前五到六个月停药的CGRP单克隆抗体具有明显优势。此外，Atogepant引起的体重减轻被许多患者视为积极作用，并且这种副作用并非由恶心引起，可能是一种独立效应。

从药物经济学角度，柏林GNP律师事务所的J?rn Grotjahn医生强调，治疗方案的选择不应仅基于成本，而应综合考虑医疗进步和患者的个体化需求。当选择一种相对于现有、成本更低的替代方案更优的治疗时，这一决策必须具有医学上的合理性和客观依据，并需在病历中详细记录个体患者的具体情况。

主要技术方法

本研究主要基于临床观察性研究、长期随访队列分析和随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）的数据汇总。关键数据来源包括：1） 针对醋酸格拉替雷的长期前瞻性队列研究，随访时间最长达27年；2） 基于注册登记数据的回顾性分析，评估了618例妊娠期暴露于醋酸格拉替雷的病例结局；3） COBRA研究，专门评估哺乳期使用醋酸格拉替雷对婴儿发育的影响；4） 针对Atogepant的ELEVATE研究，这是一项在常规预防治疗失败人群中进行的III期随机双盲安慰剂对照试验。

研究结果

醋酸格拉替雷的长期安全性

通过对接受醋酸格拉替雷治疗的患者进行长达27年的随访，研究发现该药的安全性与早期研究结果一致，未出现新的重大安全信号。这为其在需要长期管理的MS患者中的应用提供了持续的信心。

妊娠期与哺乳期安全性

对618例在妊娠期间暴露于醋酸格拉替雷的病例进行分析，结果显示其流产、早产、先天畸形等主要妊娠结局的发生率与一般人群无显著差异。COBRA研究进一步表明，母亲在服药期间母乳喂养，其子女在婴儿期的感染和发育指标与未暴露组相似。

Atogepant在难治性偏头痛中的疗效

ELEVATE研究证实，对于传统预防药物疗效不佳的偏头痛患者，每日口服Atogepant能显著降低每月偏头痛天数，疗效显著优于安慰剂，为这一难治人群提供了新的有效口服选择。

药物动力学特性与临床便利性

Atogepant的快速达稳态（3天）和快速清除（停药后3天）特性，为需要灵活调整治疗计划（如计划怀孕）的患者提供了便利，避免了长效药物所需的漫长洗脱期。

结论与讨论

综合现有证据，醋酸格拉替雷在MS的长期管理中展现出持久的安全性，特别是在育龄期女性和有家庭规划需求的患者中，其妊娠期和哺乳期的安全性数据令人鼓舞，支持将其作为该人群的一线治疗选择之一。这有助于实现疾病的持续控制，避免因治疗中断导致的复发风险，从而改善患者的长期预后。另一方面，Atogepant作为新型CGRP受体拮抗剂，为传统预防治疗应答不足的偏头痛患者提供了有效且使用便捷的口服选项，其独特的药代动力学特征在某些临床场景下（如生育计划）具备优势。这些研究进展体现了神经疾病治疗领域向更精准、更个体化、更注重长期安全性与生活质量的转变。未来的研究将继续细化不同亚组患者的最佳治疗策略，并探索这些药物在更广泛人群和更长观察期内的表现。