综述：曲马多用于癌症相关性疼痛的系统评价

《Supportive Care in Cancer》：The use of tramadol for cancer-associated pain—a systematic review

本综述系统评价了曲马多（Tramadol）治疗癌症相关性疼痛的疗效与安全性，纳入11项研究（共2582例患者）。分析显示，与吗啡（Morphine）、可待因（Codeine）等阿片类药物相比，曲马多在镇痛效果上既非优效也非劣效（20个疗效终点中，13个显示无显著差异），但其安全性特征存在差异（80个安全性终点中，59个无显著差异）。曲马多可能引起更多恶心、呕吐、头晕，但便秘和神经心理症状发生率较低。综述指出，曲马多独特的双重作用机制（μ-阿片受体激动及5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制）及其较低的成瘾潜力，为个体化疼痛管理提供了新思路，尤其适用于中度癌痛且关注特定不良反应（如便秘）的患者。未来需更大规模随机对照试验（RCT）进一步验证。

　　

引言

疼痛是癌症患者中最普遍的症状之一，严重影响其功能和生活质量（QOL）。据统计，约44.5%的癌症患者受到疼痛困扰。世界卫生组织（WHO）镇痛阶梯推荐采用多模式镇痛管理癌痛，其中曲马多作为弱阿片类药物，被置于阶梯的第二级，用于治疗中度癌痛。曲马多是一种中枢性镇痛药，兼具μ-阿片受体激动作用以及对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的抑制作用，这种双重机制使其区别于其他第二阶梯药物。然而，曲马多在癌症疼痛管理中的相对疗效和安全性究竟如何，此前尚缺乏全面的系统评价证据。

方法

本研究系统检索了Ovid MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL三大数据库，时间从建库至2023年9月29日。检索策略结合了关键词和受控词汇，核心概念为“癌症”与“癌痛”，并限定于人类试验和英文出版物。纳入标准包括：针对成年癌症患者（≥18岁）的随机对照试验（RCT）或采用多变量/倾向评分匹配分析的观察性研究；研究必须为多臂比较设计，并报告曲马多的疗效或安全性数据。两位研究者独立进行文献筛选和数据提取，分歧通过协商或第三方仲裁解决。研究质量使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）用于RCT，ROBINS-I工具用于非随机研究。由于研究间存在显著异质性，本研究采用叙述性合成方法对疗效和安全性终点进行总结。

结果

初检共获得1290条记录，经去重及筛选后，最终纳入11项研究，涉及2582名患者。其中2项为队列研究，9项为随机对照试验（RCT）。研究涵盖了多种血液肿瘤和实体瘤，疼痛类型包括躯体痛、内脏痛、神经病理性疼痛、黏膜炎相关疼痛等。对照药物涉及安慰剂、吗啡、可待因、氢可酮、双氯芬酸、二氢可待因（DHC）、复方克洛曲（CKLQ）等。疗效评估时间点从给药后6小时至4个月不等。

镇痛疗效

在所有20个疗效终点中，曲马多优于对照组的终点有3个，劣于对照组的终点有4个，其余13个终点显示两者无显著差异。具体而言，与安慰剂相比，曲马多在疼痛控制、睡眠改善和日常生活能力方面表现出优效性。然而，在与二氢可待因（DHC）和复方克洛曲（CKLQ）的比较中，曲马多在疼痛控制、疼痛反应时间和疼痛反应持续时间方面显示劣效。值得注意的是，在与吗啡、可待因、氢可酮、氢可酮/对乙酰氨基酚以及双氯芬酸的比较中，曲马多均显示出非劣效的镇痛效果。此外，一项研究将口服曲马多与递增剂量的芬太尼透皮贴剂联用，发现联合方案虽然减缓了芬太尼剂量的递增速度，但疼痛控制效果无差异。

安全性终点

在报告的80个安全性终点中，曲马多优于对照组的终点有9个，劣于对照组的终点有12个，其余59个终点显示无显著差异。安全性特征因对照药物而异：与吗啡相比，曲马多在便秘、神经心理症状、瘙痒、嗜睡、排尿困难、出汗、头晕等方面具有优势，或在恶心、便秘方面更优。但与安慰剂、可待因和氢可酮相比，曲马多则表现出更多的恶心、呕吐、头晕、食欲减退和虚弱等不良反应。在与氢可酮/对乙酰氨基酚的比较中，曲马多在恶心、呕吐、头晕、食欲减退和虚弱方面劣效，但在其他多项终点上无差异。而与双氯芬酸、DHC以及芬太尼联用时，安全性方面大多无显著差异。

讨论

本系统评价表明，对于癌症相关性疼痛，曲马多的整体镇痛疗效与其他常用阿片类药物（如吗啡、可待因）相当，既非优效也非劣效。其临床价值可能更多体现在独特的安全性特征上。例如，曲马多可能带来更低的便秘风险和某些神经心理症状发生率，这对于无法耐受强阿片类药物常见副作用（如严重便秘）的患者而言是一个重要的考量因素。然而，曲马多也可能导致更高的恶心、呕吐和头晕发生率，这提示临床医生需要根据患者的具体情况（如个人不良反应史、合并用药、肝肾功能）进行个体化权衡。

癌痛机制复杂，涉及炎症、神经病理性改变以及肿瘤特异性因素（如神经浸润、骨重塑导致酸中毒、肿瘤微环境中免疫细胞与神经的相互作用等）。曲马多独特的多模式作用机制可能对某些特定类型的疼痛（如混合性疼痛或神经病理性疼痛成分较重的疼痛）具有潜在优势，但现有研究的异质性和样本量限制尚不足以证实这一点，未来需要针对特定疼痛机制和人群的深入研究。

传统WHO镇痛阶梯模式正受到挑战，有观点认为在某些情况下，早期使用低剂量强阿片类药物可能比从弱阿片类药物开始更有效。如果曲马多确实在疗效上不逊于强阿片类药物，且具有更可接受的安全性谱（尤其是较低的成瘾潜力报道），那么它可能成为强阿片类药物的一个有效替代选择，特别是在需要关注阿片类药物滥用风险的患者中。此外，政策变化（如氢可酮被重新列为II类管制药物）也曾导致曲马多处方的增加，反映了其在现实世界中的替代价值。

疼痛管理不足在癌症患者中依然常见，近三分之一患者的疼痛未得到充分治疗。因此，优化镇痛策略，包括进一步探索如曲马多等现有药物的最佳使用场景，至关重要。未来的研究应侧重于设计更严谨、规模更大、针对特定癌痛人群的随机对照试验，以明确曲马多在个体化癌痛管理中的地位，并指导临床实践指南的更新。

结论

综上所述，现有证据表明曲马多用于治疗癌症相关性疼痛时，其镇痛疗效与其他阿片类药物总体相当，但安全性特征存在差异。这种差异为制定以患者安全和生活质量为中心的个体化疼痛治疗策略提供了机会。曲马多可考虑用于中度癌痛、尤其关注便秘风险或强阿片类药物依赖风险较高的患者，但需注意其可能引起的恶心、呕吐和头晕等不良反应。本综述的结果为假设生成提供了依据，后续大规模、高质量的临床试验对于验证这些发现、细化治疗指南至关重要。