综述：预测哮喘对吸入性皮质类固醇和支气管扩张剂治疗反应的性状误区：一篇叙述性综述

《Pulmonary Therapy》：Misconceptions of Traits to Predict Response to Inhaled Corticosteroid and Bronchodilator Therapies in Asthma: A Narrative Review

本综述系统剖析了临床实践中关于哮喘患者对吸入性皮质类固醇（ICS）和支气管扩张剂治疗反应预测因素的常见误区。文章强调，除2型（T2）炎症生物标志物（如血嗜酸性粒细胞（EOS）和呼出气一氧化氮（FeNO））能较一致地预测ICS疗效外，其他基线特征（如发作史、肺功能、可逆性、年龄、体重指数（BMI）、吸烟状况等）的证据均不充分或存在矛盾。作者呼吁未来研究应致力于明确这些特征的真实预测价值，以推动哮喘的精准治疗。

　　

Misconceptions of Traits to Predict Response to Inhaled Corticosteroid and Bronchodilator Therapies in Asthma: A Narrative Review

哮喘管理中的“可治疗特质”方法，特别是在生物制剂治疗重症哮喘方面，已经带来了革命性的变化。这种方法的核心在于利用生物标志物识别最可能从特定治疗中获益的患者。然而，在轻度和中重度哮喘中，对于哪些特征能够预测患者对吸入性皮质类固醇（ICS）或支气管扩张剂的治疗反应，临床实践中存在许多普遍但可能缺乏证据支持的看法。本综述旨在通过评估现有证据，澄清这些误区，探讨各种基线特征对哮喘患者接受ICS、ICS/长效β₂受体激动剂（LABA）或ICS/LABA/长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）三联疗法后，在肺功能、哮喘急性发作或哮喘控制方面的影响。

MISCONCEPTIONS ABOUT PREDICTORS OF TREATMENT RESPONSE

误区：T2炎症生物标志物仅能预测重症哮喘患者对生物制剂的治疗反应

证据：T2炎症生物标志物同样有助于指导轻度和中重度哮喘的吸入治疗选择

在评估的所有特征中，只有2型（T2）炎症生物标志物，特别是血嗜酸性粒细胞（EOS）计数和呼出气一氧化氮（FeNO），显示出对吸入治疗反应，尤其是对ICS反应的一致预测价值。T2“高”内型通常与血液嗜酸性粒细胞增多和FeNO水平升高相关。

CAPTAIN研究的事后分析表明，吸入治疗的疗效随基线血EOS和FeNO水平的不同而变化。在FeNO和血EOS水平较高的患者中，将ICS剂量加倍（如从氟替卡松糠酸酯（FF）100μg增至200μg）能更有效地降低中重度急性发作率。相反，在T2生物标志物水平较低的患者中，在ICS/LABA（FF/维兰特罗（VI））基础上添加LAMA（乌美溴铵（UMEC））对肺功能（如第24周谷值用力呼气容积（FEV₁））的改善更为明显，但对急性发作率的降低幅度较小。

此外，在T2生物标志物均处于高水平的患者中，接受较高剂量ICS（FF 200μg）治疗组发生严重急性发作的患者比例（13%）低于接受较低剂量ICS（FF 100μg）治疗组（33%），尽管样本量较小需谨慎解读。

其他研究也支持这一发现。例如，SIENA研究显示，痰EOS、血EOS和FeNO（作为连续变量）能够预测莫米松（MF）相对于安慰剂在未控制的轻度持续性哮喘患者中的疗效。然而，值得注意的是，在大多数研究中，无论T2炎症状态如何，在ICS/LABA基础上添加LAMA均能带来获益，例如TRIGGER和TRIMARAN研究所示。相比之下，血清免疫球蛋白E（IgE）作为另一种T2炎症标志物，在CAPTAIN研究中并未显示出对添加UMEC或加倍FF剂量治疗反应的预测价值。

误区：急性发作史可预测哮喘患者对吸入治疗的反应

证据：急性发作史并不能预测哮喘患者对吸入治疗的反应

虽然既往严重的哮喘急性发作史已被证明可以预测未来的发作风险，但关于其作为吸入治疗反应预测因子的数据并不一致。

CAPTAIN研究根据基线时是否有≥1次严重急性发作史对患者进行分组分析。结果显示，在ICS/LABA基础上添加UMEC所带来的肺功能改善和急性发作率的降低，在有或无严重急性发作史的患者亚组中均观察到，且在无发作史的患者中可能有更大的数值改善趋势。将ICS剂量加倍所带来的肺功能改善和急性发作率降低，也与发作史无关。这与其他研究结果一致，表明急性发作史对治疗反应的预测价值不明确。这可能与急性发作的异质性有关，大多数发作事件与T2炎症无关，而主要与病毒感染相关。尽管如此，急性发作史虽然可能不影响相对风险的降低，但会影响绝对风险，从而影响需要治疗以预防一次严重发作的患者数。

误区：基线肺功能或支气管扩张剂可逆性会影响对吸入治疗的反应

证据：基线肺功能似乎不能预测治疗反应，关于支气管扩张剂可逆性是否影响反应的证据尚无定论

尽管一些小型研究表明，与肺功能较好的患者相比，基线肺功能降低的患者可能对ICS和ICS/LABA±LAMA有更大的反应，但大型研究并未发现这种关联，且结果可能受到天花板效应的混淆。CAPTAIN研究的事后分析支持了这些发现，表明基线肺功能和支气管扩张剂可逆性并不影响对吸入治疗的疗效反应。然而，由于CAPTAIN试验的入组标准要求支气管扩张剂可逆性≥12%且≥200 mL，因此无法检验可逆性对吸入治疗反应的全面影响。

TRIMARAN和TRIGGER研究显示，双重或三联疗法对肺功能的影响与基线支气管扩张剂可逆性无关。然而，在TRIMARAN和TRIGGER研究中，基线可逆性较高的患者接受三联疗法（BDP/格隆溴铵（GLY）/福莫特罗（FOR））相较于双重疗法（BDP/FOR）在中重度急性发作方面获得了最大的降低。总体而言，已发表的数据似乎并不支持支气管扩张剂可逆性可预测治疗反应的看法。

误区：肥胖或吸烟患者对吸入治疗的反应减弱

证据：肥胖并非治疗反应的可靠预测指标，需要更多证据来确定吸烟是否影响对吸入治疗的反应

有观点认为肥胖可能导致对吸入治疗的反应减弱，但证据并不确凿。CAPTAIN研究的预设分析显示，在肥胖亚组和非肥胖亚组中，在FF/VI基础上添加UMEC均能数值上降低中重度急性发作率。其他研究报道了超重/肥胖患者相较于正常体重患者在肺功能和哮喘控制方面的改善较小，但这一发现在文献中并不一致。CAPTAIN的数据表明，肥胖不影响任何评估的治疗策略在肺功能方面的治疗反应。MezzoTinA、TRIMARAN和TRIGGER研究也表明，吸入疗法在肺功能、哮喘控制和急性发作方面的疗效通常与基线BMI无关。这些发现表明肥胖对治疗结果的影响尚未明确，且可能因肥胖哮喘患者中存在的不同炎症表型而复杂化。

吸烟相关的气道炎症增加也会给哮喘患者带来问题，导致ICS效应降低。大量研究表明吸烟会降低患者对ICS的反应。然而，Salford肺部研究的结果表明，FF/VI的疗效与吸烟状况无关。此外，由于当前吸烟者通常被排除在随机对照试验（RCT）之外，数据大多局限于有潜在有限吸烟史的既往吸烟者。CAPTAIN的预设分析显示，在FF/VI基础上添加UMEC后，既往吸烟者相较于无吸烟史的患者在中重度急性发作方面有更大的数值降低趋势，但与其他亚组相比，既往吸烟者数量较少，且吸烟史有限（如<10包年）。相比之下，其他研究包括MezzoTinA-asthma、TRIMARAN和TRIGGER研究显示，ICS+LAMA和ICS/LAMA/LABA的治疗结果分别与吸烟状况无关。总的来说，这些发现需要进一步研究以确定在个体化治疗时是否应考虑吸烟史。

误区：吸入疗法的效果受基线特征（或不可改变性状）的影响

证据：患者年龄、哮喘发病年龄、性别和种族似乎不能可靠预测哮喘患者对吸入药物的治疗反应

尽管有观点认为治疗反应随年龄增长而恶化，但大多数已发表数据表明，无论年龄或疾病发病年龄如何，吸入疗法都是有益的。TRIMARAN、TRIGGER、IRIDIUM、EUROSMART和MezzoTinA-asthma等研究的结果表明，治疗效果在很大程度上与年龄无关。CAPTAIN研究的事后分析显示，年龄和哮喘发病年龄不能预测对吸入治疗的反应。少数研究提示治疗效果在年轻患者中更明显，但需要进一步调查才能得出明确结论。结合大量的临床试验数据，年龄不太可能是吸入治疗结果的可靠预测因子。关于哮喘发病年龄的发现类似，但该变量的数据更为有限，且通常是事后评估。

男性和女性患者之间观察到哮喘表型的差异，不同种族群体之间哮喘的患病率和严重程度也不同。尽管可以认为这些差异可能潜在地导致对哮喘治疗的不同反应，但现有证据表明性别和种族不太可能影响对吸入治疗的反应。

CONCLUSIONS

T2炎症生物标志物（如血EOS和FeNO）的测量已经改变了使用生物制剂治疗重症哮喘的模式，能够预测患者对治疗的可能反应。尽管此类测量目前在常规临床实践中尚未广泛应用（除了用于生物制剂表型分型外），但数据表明，应采用类似的方法来指导轻中度哮喘患者的吸入治疗选择，即根据患者表型指导治疗决策，从而迎来哮喘精准医疗的时代。大量证据表明，T2炎症生物标志物可能与未来的急性发作风险相关，尤其是在控制不佳的哮喘患者中。此外，较高的T2炎症生物标志物水平表明患者可能从增加ICS剂量中获益。然而，对于T2炎症水平低但患有严重哮喘的一部分患者，将需要替代的生物标志物和治疗策略来提供最佳的个性化护理。

虽然一些已发表的研究表明，基线人口统计学特征（如性别、种族、年龄和吸烟状况）和生理学特征（如BMI、哮喘发病年龄和支气管扩张剂可逆性）似乎不能可靠地预测吸入治疗反应，但TALC研究表明这些特征可能具有预测价值。需要指出的是，本文评估的大多数临床研究报道的是每日ICS维持治疗的使用，而非全球哮喘防治倡议（GINA）推荐的优选治疗策略——维持和缓解治疗。本综述讨论的误区基于所有作者的共识观点，本文进行的文献检索突出了存在矛盾证据的领域。未来的研究需要证实其中一些发现，并帮助进一步确定预测哮喘患者对吸入治疗反应的可靠方法。