母体免疫激活与产前间歇性缺氧应激共同作用会导致大鼠出现发育性运动障碍：这是一种用于研究不同年龄阶段脑瘫的“双击”动物模型

《Molecular Neurobiology》：Combined Maternal Immune Activation and Prenatal Intermittent Hypoxic Stress Lead to Developmental Motor Deficits in Rats: a Two-hit Animal Model for Cerebral Palsy Across Different Age Trajectories

本研究构建母体免疫激活与围产期缺氧双打击大鼠模型，揭示其诱导性别及脑区特异性神经发育障碍的机制，雄性通过氧化应激、炎症及缺氧协同作用更易出现脑瘫样表型。

　　

摘要

脑瘫（CP）是一种常见的神经发育障碍，表现为运动和认知功能受损。炎症和缺氧是导致脑瘫发病的关键因素，两者常常协同作用，破坏大脑的正常发育。然而，在动物模型中，关于产前炎症与围产期脑缺氧应激之间相互作用机制的理解仍不明确。因此，我们设计了一种实验方法，研究大鼠在母体免疫激活和间歇性缺氧应激（IHS）共同作用下的病理生理机制，旨在模拟脑瘫的临床状况。妊娠第15天， pregnant rats接受了脂多糖（0.1 mg/kg，腹腔注射）处理，并从第17天开始直至分娩每天两次暴露于间歇性缺氧应激（每次10分钟）。后代被分为四组：生理盐水对照组、LPS组、IHS组以及LPS+IHS组。在婴儿期、青春期和成年期，通过开放场地测试、负向地趋性测试、握力测试、梁行走测试和杆测试来评估其行为表现。同时分析了前额叶皮层、纹状体和小脑中的氧化/氮能应激、神经炎症、神经营养因子、胆碱能功能以及缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）的生化变化。雄性后代表现出严重的功能障碍，表现为TNF-α和亚硝酸盐水平升高、脂质过氧化（以丙二醛增加为标志）、胆碱能系统受损以及IL-4和抗氧化酶活性降低；雌性后代则表现出特定区域的延迟性功能障碍，但其抗氧化能力相对保持正常。两组后代的BDNF水平均发生改变，前额叶皮层、纹状体和小脑中的BDNF水平均下降，而纹状体和大脑中的多巴胺含量在两性中均减少。HIF-1α的表达显示了缺氧与炎症之间的相互作用信号通路。总体而言，这种双重打击模型引发了与性别和区域相关的神经发育缺陷，雄性由于氧化、炎症和缺氧机制的叠加作用，更容易出现类似脑瘫的症状。