人类生命周期中由小胶质细胞介导的神经元修剪的性别特异性分子结构

《Molecular Neurobiology》：Sex-Specific Molecular Architecture of Microglia-Mediated Neuronal Pruning Across the Human Lifespan

神经退行性疾病易感性存在性别差异，其分子机制涉及补体系统、小胶质细胞及神经元/星胶质细胞蛋白的跨生命周期表达模式。研究发现男性补体基因呈U型变化，女性则表现为全生命周期震荡轨迹；微胶质激活标志物在性别和时间维度上呈现复杂关联；神经元标志物随年龄下降而星胶质标志物上升，形成性别特异性神经重塑网络。

　　

摘要

神经退行性疾病易感性的性别差异表明，男性和女性大脑衰老的分子机制存在显著差异。在这项研究中，我们分析了补体系统成分、小胶质细胞标志物以及星形胶质细胞/神经元蛋白在整个生命周期中的转录组特征，以阐明性别依赖性的突触修剪机制。我们对多个年龄组和区域的脑组织样本进行了全面的转录组分析，研究了补体基因（C1QA、C1QB、C1QC、C1R、C1S、C3、ITGAM、ITGB2）、小胶质细胞标志物（TMEM119、P2RY12、CSF1R、NLRP3、TREM2、AIF1）以及星形胶质细胞、神经元和组织标志物（MAP2、SYP、SNAP25、MAPT、GFAP、CHI3L1）的表达模式。补体系统成分表现出明显的性别差异：男性表现出明显的“U”形年龄相关模式，即在中晚童年期（MLC）大多数基因的表达水平最高，随后在中年阶段下降，非百岁老人时期部分重新激活，而在百岁老人时期进一步减少；女性则表现出波动性的变化趋势，在百岁老人时期达到峰值。区域分析显示，补体系统在中脑区域表达活跃，而在枕叶区域表达受到抑制。小胶质细胞激活标志物也表现出复杂的性别依赖性模式，男性在儿童/青少年期表达水平较高，而女性在老年期表达升高。这些基因在小脑区域的表达较低。神经元/星形胶质细胞标志物表现出相反的变化趋势：神经元标志物（MAP2、SNAP25、SYP、MAPT）随年龄增长而下降，而星形胶质细胞标志物（GFAP、CHI3L1）则上升。男性表现出基因的局部聚集现象，而女性则表现出神经-小胶质细胞的整合网络。功能富集分析证实这些网络协调了补体介导的突触修剪过程，代表了系统性年龄相关的突触重塑机制，这种机制在性别之间存在根本性差异，并可能影响神经退行性疾病的易感性。这些发现表明，女性大脑在衰老过程中始终保持较强的补体介导的突触修剪能力，这既赋予了适应性可塑性，也可能增加神经退行性疾病的脆弱性；相比之下，男性大脑的神经元环境更为稳定，小胶质细胞激活程度较低，这可能是导致大脑衰老和神经退行性疾病易感性性别差异的潜在原因。