综述：Menin抑制剂作为KMT2A重排急性白血病的靶向治疗：当前进展和治疗意义的全面综述

《Medical Oncology》：Menin inhibitors as targeted therapy in KMT2A-Rearranged acute leukemia: A comprehensive review of current advances and therapeutic implications

急性白血病中KMT2A重排或NPM1突变亚型通过异常HOXA9/MEIS1转录依赖menin-KMT2A相互作用维持生物学特性，靶向抑制menin的小分子药物（如revumenib、ziftomenib）可逆转该信号通路并诱导白血病细胞分化，早期临床试验显示显著疗效，FDA已批准revumenib用于复发/难治病例，但存在MEN1口袋突变耐药和分化综合征等风险，当前研究聚焦于联合疗法、一线治疗及维持方案探索。

　　

摘要

携带KMT2A重排（KMT2A-r）或NPM1突变（NPM1-m）的急性白血病属于侵袭性较强的亚型，治疗选择有限且复发率较高。其生物学机制依赖于异常的HOXA9/MEIS1转录过程，这一过程严重依赖于menin与KMT2A复合体之间的相互作用。这一发现使menin成为了一个可靶向的治疗靶点，从而推动了选择性小分子抑制剂的研究与发展。通过干扰menin与KMT2A之间的相互作用，这些抑制剂能够破坏导致白血病的转录程序并促进白血病细胞的分化。其中，revumenib和ziftomenib在临床测试中进展最为显著。早期试验显示，这些药物对复发性或难治性KMT2A-r和NPM1-m白血病患者具有显著疗效。revumenib最近获得了FDA的批准，这标志着menin抑制作用在基因定义的疾病中的首次临床验证。然而，耐药性通常由MEN1口袋突变引起，从而限制了治疗效果的持久性；同时治疗过程中需密切关注分化综合征和QTc延长的风险。目前正在进行的研究正在评估menin抑制剂在不同组合、一线治疗方案以及维持治疗中的效果。总体而言，这些进展表明menin抑制已成为急性白血病治疗领域的一项变革性策略，通过精准的表观遗传学干预重塑了白血病的治疗方式。

图形摘要

携带KMT2A重排（KMT2A-r）或NPM1突变（NPM1-m）的急性白血病属于侵袭性较强的亚型，治疗选择有限且复发率较高。其生物学机制依赖于异常的HOXA9/MEIS1转录过程，这一过程严重依赖于menin与KMT2A复合体之间的相互作用。这一发现使menin成为了一个可靶向的治疗靶点，从而推动了选择性小分子抑制剂的研究与发展。通过干扰menin与KMT2A之间的相互作用，这些抑制剂能够破坏导致白血病的转录程序并促进白血病细胞的分化。其中，revumenib和ziftomenib在临床测试中进展最为显著。早期试验显示，这些药物对复发性或难治性KMT2A-r和NPM1-m白血病患者具有显著疗效。revumenib最近获得了FDA的批准，这标志着menin抑制作用在基因定义的疾病中的首次临床验证。然而，耐药性通常由MEN1口袋突变引起，从而限制了治疗效果的持久性；同时治疗过程中需密切关注分化综合征和QTc延长的风险。目前正在进行的研究正在评估menin抑制剂在不同组合、一线治疗方案以及维持治疗中的效果。总体而言，这些进展表明menin抑制已成为急性白血病治疗领域的一项变革性策略，通过精准的表观遗传学干预重塑了白血病的治疗方式。

图形摘要