金盏花（Calendula officinalis）作为针对KRAS基因的抗癌药物来源：一项全面的计算评估

《Medical Oncology》：Calendula officinalis as a source of KRAS-targeted anticancer agents: a comprehensive computational assessment

KRAS突变靶向天然产物药物设计研究：基于金盏花的化合物筛选显示calendasaponin D和procyanidin A2等成分对G12C、G13D和G12V突变体具有强结合力，符合药代动力学标准，为KRAS驱动的癌症治疗提供新候选。

　　

摘要

引言

KRAS突变是几种高度侵袭性癌症（包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC））中最强的致癌驱动因素之一，通常与不良临床结局和对传统疗法的耐药性相关。突变型KRAS蛋白，尤其是那些在密码子12、13和61处发生改变的蛋白，由于其持续激活和关键信号通路的破坏，仍然难以成为有效的治疗靶点。

方法

采用了一种结合计算的方法来识别有潜力的抑制剂。从Calendula officinalis中选取的植物化学物质根据Lipinski的五规则进行药物相似性筛选，并评估了它们的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。通过将共结晶配体重新对接到其原始结合位点来验证对接协议的可靠性，所得到的RMSD值≤2.0 ?，这证实了对接方法的准确性。使用AutoDock Vina进行分子对接分析以研究其与KRAS突变体的结合相互作用。为了提高准确性，还纳入了来自蛋白质数据库（PDB）的结构数据。对有潜力的候选化合物进一步进行了分子动力学模拟和MM–GBSA分析，以估算它们的结合自由能。

结果

计算分析显示，几种C. officinalis化合物对关键的KRAS突变体（尤其是G12C、G13D和G12V）具有很强的结合亲和力。所有顶级化合物均符合ADMET标准，未表现出预测的致突变性或肝毒性，并且预测的急性毒性较低。这些化合物展示了良好的药物相似性和ADMET特性，支持它们作为可行先导结构的潜力。

讨论/结论

尽管历史上针对KRAS突变蛋白的治疗一直存在挑战，但本研究的发现支持了天然产物作为抗癌药物发现支架的潜力，可以为开发新型抗癌疗法提供来源。C. officinalis中鉴定出的植物化学物质，如calendasaponin D和procyanidin A2，可能成为未来针对KRAS驱动的恶性肿瘤进行临床前和实验验证的潜在先导化合物。

图形摘要

引言

KRAS突变是几种高度侵袭性癌症（包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中最强的致癌驱动因素之一，通常与不良临床结局和对传统疗法的耐药性相关。突变型KRAS蛋白，尤其是那些在密码子12、13和61处发生改变的蛋白，由于其持续激活和关键信号通路的破坏，仍然难以成为有效的治疗靶点。

方法

采用了一种结合计算的方法来识别有潜力的抑制剂。从Calendula officinalis中选取的植物化学物质根据Lipinski的五规则进行药物相似性筛选，并评估了它们的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。通过将共结晶配体重新对接到其原始结合位点来验证对接协议的可靠性，所得到的RMSD值≤2.0 ?，这证实了对接方法的准确性。使用AutoDock Vina进行分子对接分析以研究其与KRAS突变体的结合相互作用。为了提高准确性，还纳入了来自蛋白质数据库（PDB）的结构数据。对有潜力的候选化合物进一步进行了分子动力学模拟和MM–GBSA分析，以估算它们的结合自由能。

结果

计算分析显示，几种C. officinalis化合物对关键的KRAS突变体（尤其是G12C、G13D和G12V）具有很强的结合亲和力。所有顶级化合物均符合ADMET标准，未表现出预测的致突变性或肝毒性，并且预测的急性毒性较低。这些化合物展示了良好的药物相似性和ADMET特性，支持它们作为可行先导结构的潜力。

讨论/结论

尽管历史上针对KRAS突变蛋白的治疗一直存在挑战，但本研究的发现支持了天然产物作为抗癌药物发现支架的潜力，可以为开发新型抗癌疗法提供来源。C. officinalis中鉴定出的植物化学物质，如calendasaponin D和procyanidin A2，可能成为未来针对KRAS驱动的恶性肿瘤进行临床前和实验验证的潜在先导化合物。

图形摘要