综述：维生素D——被遗忘的防龋剂？一篇叙述性综述

《Clinical Oral Investigations》：Vitamin D – a forgotten preventive agent against caries? A narrative review

本综述深入探讨了维生素D在龋病预防中近乎被遗忘的角色。文章系统回顾了维生素D研究的历史兴衰，从20世纪30-40年代作为核心防龋剂，到后来被氟化物取代。当前科学揭示了其可能通过影响牙齿发育、调节唾液免疫（如抗菌肽LL-37）等机制发挥作用。作者呼吁重启对维生素D在龋病进程中，尤其是在唾液蛋白质组、获得性膜以及早期龋损中有趣作用的深入研究，为未来预防策略提供了新颖视角。

　　

Vitamin D-The sunshine vitamin

维生素D的发现源于对佝偻病治疗方法的探索，其本质是一种固醇类激素前体。约80%的维生素D₃（胆钙化醇）通过皮肤在紫外线B（UVB）照射下合成，其余20%来自膳食摄入的维生素D₂（麦角钙化醇）。维生素D在肝脏中羟化成25-羟维生素D（25-OH-D，骨化二醇），这是衡量维生素D营养状况的主要指标。随后在肾脏等器官中进一步羟化为活性形式1,25-二羟维生素D（1,25-(OH)₂D，骨化三醇），它通过与维生素D受体（VDR）结合发挥基因组作用，或通过非基因组途径快速起效。其主要功能是维持钙磷稳态，并对免疫系统具有重要的旁分泌调节作用。然而，维生素D缺乏已成为全球性健康问题，影响30-60%的人口。

Caries as a multifactorial disease

龋病是一种由生物膜介导的多因素疾病。牙菌斑生物膜代谢膳食中的可发酵碳水化合物产生有机酸，导致牙釉质表面pH值下降，引发钙、磷离子溶出（脱矿）。唾液作为富含钙磷离子的缓冲液，通过其矿物质储备和缓冲能力促进再矿化。当脱矿与再矿化过程失衡，即可形成临床可见的“白垩斑”（早期龋损）。关于脱矿与再矿化的理论已存在百余年，至今仍是教科书中的核心概念，但其微观机制，尤其是有机与无机成分在釉质表面的复杂相互作用，仍是当前研究的焦点。

The role of vitamin D in caries prevention in the past

历史文献揭示了维生素D防龋作用的早期证据。Mellanby和Pattison于1928年的研究发现，补充维生素D（ irradiated ergosterol）能有效“硬化”（即阻滞）儿童已有的龋损，并预防新龋发生。在德国，随着Kantorowicz等人自1926年起推广维生素D（如Vigantol）预防佝偻病，儿童龋病发病率在1930至1940年代显著下降了60%，这一现象被称为“德国龋病奇迹”。尽管同期糖消费量保持稳定，但龋病仍大幅减少，支持了维生素D通过促进牙齿健康发育（体质理论）而非单纯限制糖摄入来发挥防龋作用的观点。挪威等国的观察也报告了战争期间因营养改善（包括鱼肝油补充）和糖配给制而出现的龋病下降。然而，随着1940年代后期氟化物（如社区饮水氟化、含氟牙膏）凭借强有力的证据崛起为主导预防措施，维生素D的研究逐渐被边缘化。

Current hypotheses on the impact of vitamin D on caries mechanisms

现代研究为维生素D的防龋机制提供了多种假设：

1. 1.
   流行病学关联：横断面研究表明，血清25(OH)D水平与龋失补牙数（DMFT）呈负相关，维生素D缺乏与更高的龋病风险相关。
2. 2.
   对牙齿发育的影响：成釉细胞和成牙本质细胞均表达VDR。母亲孕期维生素D缺乏与子代釉质发育缺陷（如釉质发育不全）风险增加有关。一项随机对照试验表明，孕期高剂量维生素D补充可使儿童6岁时釉质缺陷风险降低约50%。
3. 3.
   对唾液的影响：研究发现，龋活跃儿童唾液中维生素D和维生素C水平较低，且维生素D缺乏可能与唾液钙含量降低、磷含量升高有关。动物实验提示维生素D可能影响唾液腺分泌功能，但人类数据有限。
4. 4.
   先天免疫防御：维生素D-VDR信号通路可上调唾液中的重要抗菌肽，如cathelicidin LL-37和β-防御素2的表达。LL-37具有抗菌和抗内毒素活性，可能参与口腔生物膜调控。补充维生素D已被证明能提高唾液LL-37水平。
5. 5.
   对口腔微生物组的影响：维生素D对口腔微生物组组成和结构的影响尚不清楚，初步研究表明其可能影响菌群平衡。
6. 6.
   对再矿化的影响：有体外研究表明，接受维生素D补充者的唾液对人工早期龋损的再矿化能力增强，但维生素D直接促进龋损内矿物沉积的作用尚未在超微结构水平得到可视化证实。

Innovative perspectives on the role of vitamin D in caries prevention

当前对维生素D作用的理解可能过于简化。传统的“脱矿-再矿化”范式正受到挑战，龋损内部有机与无机成分的相互作用更为复杂。维生素D的防龋效应可能并非主要源于促进釉质再矿化，而是通过其免疫调节功能影响唾液蛋白质组和获得性膜的形成。获得性膜含有大量先天免疫防御相关蛋白，维生素D可能通过调节这些蛋白质，影响早期龋损的停滞过程。其作用靶点可能更侧重于牙面动态的有机界面相互作用，而非单纯的矿物沉积。

Future directions

未来的研究需要填补重要空白。鉴于氟化物的广泛使用，重现历史研究条件已不可能，需精心设计考虑混杂因素的前瞻性研究，评估维生素D对儿童和成人龋病发生和进展的影响。基础研究应优先阐明维生素D的作用机制，包括：其对唾液蛋白质组及钙磷可用性的影响；其对早期龋损蛋白质组的作用；其是否通过全身或局部途径起效；以及对口腔微生物组生态的影响。尤其需要探索其在恒牙龋预防中的作用，并利用先进成像技术直观揭示其在龋损停滞过程中的超微结构变化。

Conclusion

尽管氟化物的应用已取得巨大成功，龋病仍是全球最普遍的疾病。历史证据和新兴科学提示，维生素D在龋病预防和龋损阻滞中可能扮演着重要但被长期忽视的角色。维生素D研究正在口腔医学领域复兴。在开展评估其对乳牙和恒牙早期龋预防及阻滞效果的长期研究之前，亟需进行基础研究以阐明其潜在的作用机制。