综述：磁共振成像中海马体萎缩作为早期症状性阿尔茨海默病临床试验中临床获益和神经退行性变的替代标志物：观察性和干预性试验证据的综合分析

《CNS Drugs》：Hippocampal Atrophy on Magnetic Resonance Imaging as a Surrogate Marker for Clinical Benefit and Neurodegeneration in Early Symptomatic Alzheimer’s Disease: Synthesis of Evidence from Observational and Interventional Trials

本综述系统评估了海马体积（HV）作为早期阿尔茨海默病（AD）疾病修饰试验中预测临床获益的替代标志物的证据。文章综合了超23,000名受试者的数据，表明HV萎缩与认知衰退显著相关，且抗Aβ治疗对HV的保护作用与认知获益呈线性关系。研究支持将标准化vMRI测量的HV作为非斑块清除疗法的替代终点，为AD药物研发提供了新路径。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）是全球老年人发病和残疾的主要原因，对医疗系统构成重大负担。尽管抗Aβ抗体疗法已获批，但其在疗效、安全性和可及性方面仍存局限。AD的生物学定义聚焦于Aβ和tau蛋白两种主要病理，其中Aβ错误折叠和聚集是最早的病理事件，随后是tau聚集和神经退行性变。在A/T/N（Aβ/tau/神经退行性变）框架中，海马体是AD病理最早累及的脑区之一，表现出突触功能障碍和神经退行性变，临床表现为海马萎缩和记忆衰退。目前，淀粉样斑块减少是唯一被认可的AD试验替代终点，但仅适用于斑块清除抗体。海马体积（HV）作为早期神经退行性变的敏感指标，有望成为预测疾病修饰疗法临床获益的替代标志物。

相关研究数据的识别与呈现

观察性研究中HV与认知的相关性

通过文献检索，共识别30项观察性研究（10项横断面、20项纵向），涵盖13,187名受试者。横断面研究显示，基线HV与认知表现（如言语学习记忆测试）存在显著负相关（r = -0.34至-0.62，p < 0.01）。纵向研究（随访1-10年）表明，HV萎缩率与认知衰退显著相关，且基线HV较小可预测向AD痴呆的转化（风险比1.6-3.6）。最大规模分析（n=7,076）证实，小HV在5年内预测疾病进展的风险比达2.15-4.03。两项采用7特斯拉MRI的研究进一步显示，HV萎缩与Braak tau分期（r = -0.75）、Aβ负荷（r = -0.61）及神经元数量（r = 0.77）直接相关，为HV萎缩的微观结构基础提供了证据。

干预性研究中HV与临床结局的报告（抗Aβ药物）

研究聚焦于早期AD（包括MCI和轻度AD痴呆）中持续时间≥1年的疾病修饰药物试验，重点关注抗Aβ药物（唯一被证实疗效并获监管批准的类别）。共纳入9项安慰剂对照试验，涉及5种抗Aβ药物：4种抗体（aducanumab、lecanemab、donanemab、gantenerumab）和1种口服抗寡聚体药物（valiltramiprosate/ALZ-801）。所有试验均采用标准化vMRI方案（如FreeSurfer 6.0）量化HV变化。

抗Aβ药物HV与临床疗效的组水平关系

分析显示，药物对HV萎缩的减缓（与安慰剂相比）与认知衰退的减缓呈线性关联（图4）。在18个月试验中，lecanemabⅢ期和donanemabⅢ期试验均实现约10%的HV保护，并伴随ADAS-Cog和CDR-SB的显著改善。Valiltramiprosate在APOE4/4纯合子MCI亚组中表现出最强的HV保护（26%萎缩减缓）和认知获益（52%衰退减缓）。而gantenerumab两项Ⅲ期试验未显示临床疗效，其HV效应也相应较弱。线性回归分析（排除BAN2401高剂量组后r=0.83）支持HV效应与认知结局的一致性。

两项干预性研究中HV与临床结局的个体水平相关性

两项valiltramiprosate研究报告了个体水平HV与认知的相关性。Ⅲ期试验（n=50）中，78周时HV变化与ADAS-Cog13变化显著相关（r = -0.40, p = 0.0044）；Ⅱ期开放标签试验（n=69）中，104周时相关性为r = -0.44（p = 0.0002）。这些结果强化了HV保护与个体临床获益的直接联系。

临床意义HV效应（神经保护）的评估

在MCI阶段，18个月内HV保护≥40 mm3（或≥安慰剂萎缩率的10%）可能与临床意义认知获益相关（相当于ADAS-Cog改善≥1.5分）。组织学研究表明，40 mm3 HV保护约等于保留100万个海马神经元，进而保留150-800亿突触连接，凸显其生物学重要性。斜率分析显示，valiltramiprosate治疗30个月后可延迟MCI患者HV萎缩约12个月。

混杂因素处理：利用DTI区分真实神经保护与假性萎缩

抗Aβ抗体可能因斑块清除导致流体移位（假性萎缩）或血管源性水肿（ARIA-E），混淆HV解读。扩散张量成像（DTI）可通过测量平均扩散率（MD）评估组织微观结构：真实神经保护应表现为HV增加、MD降低（水扩散减少）；假性萎缩则可能伴随全脑体积（WBV）减少但MD稳定；炎症/水肿则表现为HV、WBV和MD均增加。ValiltramiprosateⅢ期试验中，药物显著降低灰质（扣带回）和白质（穹窿、胼胝体膝部）MD，且MD变化与HV（r = -0.47）和ADAS-Cog（r = 0.33）显著相关，支持其真实神经保护作用。血浆NfL与HV的负相关（r = -0.28）进一步验证了这一结论。

讨论

HV作为替代结果的监管框架

证据表明，HV萎缩与AD病理生理早期事件（Aβ寡聚体毒性、tau传播、神经元丢失）直接关联，且与认知衰退纵向相关。HV对药物干预敏感，且其保护效应与临床获益线性相关，符合FDA替代终点验证标准。vMRI技术的标准化（如EADC-ADNI Harmonized Protocol）进一步提升了HV测量的可靠性。

HV作为替代标志物的优势与挑战

HV的优势在于其在AD连续谱中动态范围广，且受衰老影响相对较小。主要挑战包括缺乏AD特异性（需结合Aβ/tau生物标志物确认诊断），以及需区分真实神经保护与流体移位/水肿。整合DTI、MRS（N-乙酰天冬氨酸水平）和血浆NfL等多模态指标可提高解读准确性。

总结

海马体积萎缩是AD神经退行性变的可靠指标，与认知衰退密切相关。证据支持将标准化vMRI测量的HV作为早期症状性AD试验的替代终点，尤其适用于非斑块清除疗法。HV保护≥40 mm3（或≥10%安慰剂萎缩）可能具有临床意义。多模态影像和流体标志物可辅助验证神经保护特异性。这些进展为加速AD新药研发提供了重要工具。