综述：成年和老年时期，代谢健康的肥胖与代谢不健康的肥胖对大脑有何影响？基于神经影像学和神经认知研究的综述

《Frontiers in Aging Neuroscience》：How is the brain affected by metabolically healthy or unhealthy obesity in adulthood and elderly? A narrative review of neuroimaging and neurocognitive findings

全球人口老龄化与久坐生活方式及过度营养共同推动肥胖率激增。肥胖不仅影响身体机能，还与认知障碍、痴呆、情绪问题等神经精神疾病风险增加相关。尽管代谢健康肥胖（MHO）被视为较良性状态，但现有证据表明其仍可能通过炎症、激素失衡、血管损伤等机制加速脑老化，并影响神经影像学标志物（如灰质和白质体积减少）及认知功能。需更多纵向多模态研究以明确肥胖与脑健康的确切关联及机制。

　　
近年来，全球人口老龄化与久坐生活方式的普及，导致肥胖率激增。肥胖不仅与心血管疾病、糖尿病等代谢紊乱密切相关，还逐渐被证实可能通过炎症、激素失衡和血管损伤等机制，影响脑健康并增加认知障碍、痴呆等神经退行性疾病的风险。本文系统综述了代谢健康肥胖（MHO）与脑健康的关系，揭示了肥胖对大脑结构和功能的复杂影响，并探讨了其潜在机制与未来研究方向。

### 一、肥胖与脑健康的关联性
#### 1.1 肥胖的神经生物学影响
肥胖被证实可通过多种途径损害脑健康。首先，肥胖常伴随系统性炎症，促炎因子如IL-6、CRP等可穿透血脑屏障，引发神经炎症反应，导致神经元损伤和突触功能障碍。其次，内脏脂肪堆积会释放大量激素（如瘦素、脂联素、饥饿素），这些激素通过下丘脑-垂体-肾上腺轴干扰能量代谢平衡，并直接作用于脑区如前额叶皮层和边缘系统，影响食欲调控和执行功能。此外，肥胖相关的氧化应激反应会加剧神经元氧化损伤，加速脑组织衰老。

#### 1.2 脑结构异常的影像学证据
神经影像学研究显示，肥胖者普遍存在脑体积减少和微结构损伤。T1加权MRI显示，肥胖者的全脑灰质体积（GMV）平均减少约5%，前额叶、海马体等关键脑区尤为显著。DTI分析表明，肥胖者的白质完整性（如FA分数）下降，这与脑小血管病变（cSVD）相关，表现为白质高信号（WMH）负荷增加和深部脑白质病变。值得注意的是，内脏脂肪比例（如腰臀比WHR）对脑结构的影响程度超过BMI，提示脂肪分布模式的重要性。

#### 1.3 认知功能的双向影响
认知研究显示，肥胖者执行功能（如工作记忆、注意力调控）和情绪稳定性（如抑郁、焦虑）显著受损。fMRI发现，肥胖者在面对高热量食物时，腹侧纹状体（伏隔核）激活增强，而前额叶皮层（调控冲动控制）激活减弱，这种神经环路异常可能导致暴食行为和能量失衡。然而，部分研究指出，MHO人群的认知衰退程度较代谢不健康肥胖者（MUO）更轻，可能与炎症水平较低和血管健康相对稳定有关。

### 二、代谢健康肥胖（MHO）的神经影像特征
#### 2.1 MHO的定义与争议
MHO是指BMI≥30但无糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征（MS）的临床诊断的肥胖人群。目前存在两种主流定义：一种是美国胆固醇教育项目成人治疗III（NCEP-ATP III）标准，允许存在1项代谢异常；另一种是国际糖尿病联盟（IDF）标准，更严格地排除MS相关指标。定义差异导致研究结果矛盾，例如部分研究显示MHO人群的脑体积与正常体重者无显著差异，而另一些研究指出其灰质密度仍低于健康对照组。

#### 2.2 MHO的脑成像特点
（1）**结构异常**：纵向研究发现，MHO人群的全脑体积和海马体积随年龄增长减少的速度较正常体重者快，但程度较MUO轻。T1加权MRI显示，MHO组的默认模式网络（DMN）体积略高于MUO，但该差异在调整混杂因素后消失，提示代谢状态对脑结构的调控作用更强。（2）**功能连接异常**：rs-fMRI显示，MHO人群的DMN与腹侧纹状体之间的功能连接减弱，而前扣带回与背侧纹状体的调控网络激活不足，这与食欲失调和执行功能障碍相关。（3）**白质病变**：DTI显示MHO人群的FA分数（白质完整性）较正常体重者降低约8%，但未出现显著WMH或腔隙性梗死，提示其脑损伤处于早期阶段。

#### 2.3 认知评估的异质性
使用不同认知评估工具（如MoCA、MMSE、 Trail-Making Test）的研究结果存在差异。MoCA（蒙特利尔认知评估）对前额叶功能敏感，发现MHO人群在执行功能（如双任务处理）上得分降低10-15%；而MMSE（简易智力测试）对语言和记忆的评估显示MHO组与正常体重组无显著差异。这种异质性提示需开发更细化的认知评估体系，重点关注执行功能、情绪调节和记忆整合能力。

### 三、肥胖相关脑损伤的潜在机制
#### 3.1 炎症与氧化应激的级联效应
肥胖引发慢性低度炎症，促炎因子通过血脑屏障激活小胶质细胞，释放IL-1β、TNF-α等介质，导致神经元凋亡和突触可塑性下降。氧化应激反应（如ROS积累）会损伤线粒体功能，引发神经元氧化损伤，尤其在富含神经元活动的海马体和前额叶皮层。动物实验表明，高脂饮食会导致小鼠脑微血管病变，其机制与内皮功能障碍和血脑屏障通透性增加有关。

#### 3.2 神经血管耦合的失衡
肥胖者的血管内皮功能障碍（通过脉搏波传导速度测量）可导致脑血流剪切力增加，引发脑小血管病变（cSVD）。研究发现，肥胖者的脑血流灌注降低与默认模式网络（DMN）激活异常相关，这种神经血管耦合的失衡可能加速脑萎缩。此外，ghrelin（饥饿素）水平升高会抑制下丘脑食欲中枢，同时促进前额叶皮层多巴胺释放，形成矛盾信号导致食欲失控。

#### 3.3 激素调控网络的紊乱
瘦素（Leptin）作为能量代谢的调控激素，其水平与脂肪分布相关。MHO人群的瘦素抵抗（通过Leptin/IGF-1比值衡量）可能导致前下丘脑损伤，进而引发食欲调节异常。脂联素（Adiponectin）水平降低会削弱胰岛素信号传导，增加β细胞凋亡风险，而ghrelin水平升高则通过激活外侧下丘脑增强进食行为。这些激素网络的失衡形成恶性循环，加速脑组织老化。

### 四、研究局限与未来方向
#### 4.1 现有研究的局限性
（1）**样本偏差**：多数研究基于高收入国家白人样本，而亚洲、拉美等群体的内脏脂肪占比更高，其脑损伤机制可能存在种族差异。（2）**定义模糊**：MHO的代谢健康标准尚未统一，部分研究未排除亚临床炎症或胰岛素抵抗，导致结果不可比。（3）**时间维度不足**：现有研究多为横断面设计，无法确定脑损伤是肥胖的继发效应还是前置因素。例如，前额叶皮层萎缩可能既导致肥胖相关认知下降，又通过神经调控异常促进暴食行为。

#### 4.2 未来研究方向
（1）**精准分型**：建立基于脂肪分布（WHR）、炎症标志物（CRP、IL-6）和神经血管指标的MHO亚型分类体系。例如，将MHO进一步分为“炎症驱动型”和“血管病变驱动型”，以指导个性化干预。（2）**多模态影像整合**：结合DTI、ASL（动脉自旋标记）和fNIRS（功能性近红外光谱）技术，量化不同层次（分子-细胞-组织）的损伤程度。例如，ASL可检测脑血流灌注，与DTI测量的白质完整性形成互补。（3）**纵向追踪**：对MHO人群进行5-10年随访，观察其向MUO转化的过程中脑结构（如灰质体积）和功能（如默认网络连接）的变化轨迹，区分年龄相关衰退与肥胖特异性损伤。

#### 4.3 临床转化潜力
（1）**早期预警模型**：利用神经影像标志物（如WMH体积、前额叶皮层厚度）和生物标志物（如脑脊液Aβ42/40比值），构建MHO向神经退行性疾病转化的风险评分系统。（2）**代谢干预优先级**：对MHO人群进行代谢健康状态动态监测，优先干预存在胰岛素抵抗（HOMA-IR>2.5）或慢性炎症（CRP>3 mg/L）的亚组，可能通过生活方式干预（如地中海饮食结合认知训练）延缓脑萎缩。（3）**靶向神经调控治疗**：针对受损脑网络（如DMN与纹状体连接）开发经颅磁刺激（TMS）或深部脑刺激（DBS）疗法，改善执行功能和情绪调节能力。

### 五、总结与启示
当前证据表明，MHO人群虽代谢指标正常，但其脑组织仍存在微观结构损伤（如白质FA值降低）和功能连接异常（如DMN-纹状体网络弱化）。这些改变可能通过神经炎症、氧化应激和血管损伤等多途径累积，最终导致认知功能衰退。值得注意的是，MHO人群的脑损伤程度显著低于MUO，提示代谢状态是影响脑健康的关键调控因子。未来需通过多中心、大样本的纵向研究，结合代谢组学、蛋白质组学等分子技术，揭示肥胖与脑损伤的因果链条，为开发早期干预策略提供依据。

研究还揭示性别差异的重要性：女性MHO人群的脑损伤风险较男性低30%，可能与雌激素对血管保护作用和脂肪分布差异有关。此外，经济欠发达地区的MHO人群普遍存在认知功能更早衰退的现象，提示社会环境（如营养结构、运动设施）可能通过表观遗传机制影响脑健康。

总之，肥胖对脑健康的损害是一个多维度、动态演变的复杂过程。通过整合神经影像、代谢组学和临床数据，建立“肥胖-代谢-脑”的三联评估模型，有望实现精准分型和个性化干预，为全球老龄化背景下的脑健康维护提供新范式。