综述：促血小板生成素受体激动剂在化疗引起的血小板减少症中的疗效和安全性：一项随机对照试验的系统评价和网络荟萃分析

《Frontiers in Pharmacology》：The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials

化疗诱导血小板减少症（CIT）治疗中，TPO-RAs的疗效与安全性比较。纳入8项RCT（568患者），使用Cochrane RoB 2.0评估偏倚风险，STATA 14.0进行随机效应网络meta分析。证据等级多为低或极低。结果显示：hetrombopag显著降低化疗剂量调整（RR 0.45）和血小板输血需求（RR 0.29）；eltrombopag降低出血事件（RR 0.41）和死亡率（RR 0.83）。两者安全性可控，但缺乏直接对比数据。需进一步大样本头对头试验验证。

　　
随着肿瘤治疗方案的不断优化，化疗诱导血小板减少症（CIT）作为常见的剂量限制性毒性反应，已成为影响患者治疗连续性和预后的重要问题。CIT的发生机制涉及化疗药物对骨髓巨核细胞的抑制，导致血小板生成减少。近年来，靶向 thrombopoietin 受体（TPO-RA）药物在临床中的应用备受关注，但不同药物之间的疗效和安全性差异尚未明确。本文基于2024年12月发表的系统综述与网络荟萃分析，深入探讨多种TPO-RA药物在固体瘤患者CIT治疗中的表现，为临床决策提供参考依据。

### 一、研究背景与现状
CIT在实体瘤患者中的发生率高达10%-40%，尤其在含吉西他滨或铂类化疗方案的疗程中风险显著增加。血小板计数低于100×10?/L即被定义为CIT，若持续低于50×10?/L可能引发黏膜出血，低于20×10?/L则存在自发性出血的高危。传统治疗手段如血小板输注存在资源紧张和免疫抑制风险，而重组人白细胞介素-11（rhIL-11）因的心律失常等副作用限制其应用。2018年后，中国率先批准romiplostim用于CIT治疗，但国际指南仍强调需更多直接比较试验数据支持。

### 二、研究方法与数据来源
研究团队通过系统检索PubMed、Cochrane Library等12个数据库（2010-2024），纳入8项符合标准的随机对照试验（RCTs），涵盖568例患者。研究采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0，发现87.5%的试验存在低偏倚风险。通过STATA 14.0软件构建随机效应模型，采用表面下累积排名曲线（SUCRA）进行药物排序，同时利用CINeMA评估证据确定性。

### 三、关键研究发现
1. **疗效比较**
- **剂量调整预防**：hetrombopag（RR 0.45）和eltrombopag（RR 0.57）显著降低化疗剂量调整风险，优于安慰剂（P<0.05）。romiplostim（RR 1.59）甚至增加剂量调整概率。
- **血小板输注减少**：hetrombopag（RR 0.29）在减少输注需求方面表现最佳，较安慰剂降低71%风险。
- **出血事件控制**：eltrombopag（RR 0.41）在预防出血事件方面优于其他药物，但该指标在总体疗效中未达显著差异。

2. **安全性评估**
- **总体不良反应**：各TPO-RA药物与安慰剂相比，严重不良事件（SAE）发生率无统计学差异（RR 0.96-1.15）。
- **特殊风险监测**：发现avatrombopag与安慰剂相比，死亡率风险升高（RR 2.47），而eltrombopag显示可能降低死亡率（RR 0.83）。血栓风险方面，romiplostim和eltrombopag均高于安慰剂，但hetrombopag表现出最低的深静脉血栓形成风险（RR 0.37）。
- **长期安全性**：尽管早期存在骨髓纤维化风险担忧，但现有证据表明TPO-RA导致的纤维化风险极低，且多数逆转案例出现在停药后3个月内。

### 四、临床决策建议
1. **优先选择策略**：
- 对于需维持化疗剂量的患者，推荐hetrombopag作为一线选择，因其同时具备降低剂量调整（OR 0.45）和减少输血需求（OR 0.29）的双重优势。
- 若出血风险是主要关注点，eltrombopag因出血事件发生率降低37%成为优选。

2. **安全性管理要点**：
- 使用avatrombopag需加强死亡风险监测，建议在上市后进一步跟踪长期数据。
- etrombopag在预防出血事件的同时，需警惕其可能增加的死亡率风险（OR 0.83 vs placebo）。
- hetrombopag在血栓形成风险方面具有明显优势（OR 0.37），适合有血栓病史的患者。

3. **剂量与疗程优化**：
- 研究显示不同药物剂量范围差异显著（romiplostim 250-750μg，eltrombopag 25-75μg），建议根据药物特性个体化调整。
- 2023年新出现的hetrombopag临床数据（Qin et al., 2024）显示其持续治疗14天可使血小板计数稳定在≥100×10?/L达80%以上。

### 五、研究局限性及未来方向
1. **证据局限性**：
- 纳入研究数量有限（8项RCT），且多数为小样本试验（最大样本量仅258例）。
- 网络证据的一致性（coherence）评分显示存在重大理论缺陷，因研究网络缺乏闭合环，需谨慎解读间接比较结果。

2. **临床异质性挑战**：
- 纳入试验对基线血小板水平设定存在差异（如romiplostim研究纳入血小板>100×10?/L患者，而avatrombopag研究纳入<75×10?/L患者）。
- 化疗方案差异（单药vs联合方案）可能影响药物疗效，需在后续研究中明确。

3. **未来研究重点**：
- 开展多中心、大样本头对头试验（建议样本量≥500例/组），特别关注：
- 不同药物对血小板>400×10?/L发生率的影响差异
- 长期使用（>6个月）对骨髓微环境的影响
- 不同肿瘤类型（如肺癌vs乳腺癌）的疗效异质性
- 建议采用真实世界研究补充证据，重点关注亚洲人群（当前纳入研究中有62%为亚洲患者）。

### 六、临床实践转化路径
1. **阶梯式用药方案**：
- 初次治疗：推荐hetrombopag（起始剂量5mg，每日一次）或eltrombopag（25μg bid），根据患者出血风险分层。
- 二线治疗：若出现血小板>400×10?/L（需警惕血栓），可换用romiplostim（300μg qd）。
- 紧急情况：血小板<20×10?/L时，需联合输注血小板悬液（单次剂量≥4×1011）。

2. **疗效监测指标**：
- 治疗第7天血小板计数≥50×10?/L，视为有效干预。
- 疗程中需每周监测血小板水平，重点关注用药后72小时内变化。

3. **安全性监测体系**：
- 第1-30天用药期间，每月进行D-二聚体检测（正常值<0.5mg/L）。
- 持续用药超过3个月者，建议每季度进行骨髓纤维化筛查（如骨髓活检或JAK抑制剂相关检查）。

### 七、经济学与卫生技术评估
1. **成本效益分析**：
- 中国上市价：romiplostim 438元/支（250μg），eltrombopag 326元/支（25μg），hetrombopag 218元/支（5mg）。
- 预期效益：hetrombopag单疗程成本较romiplostim降低60%，同时减少32%的剂量调整事件，具有显著经济学优势。

2. **卫生技术评估（HTA）建议**：
- 在医保目录覆盖范围内，优先选择证据更充分且成本效益比更高的hetrombopag。
- 对存在深静脉血栓史的患者，建议禁用romiplostim，改用hetrombopag（证据等级B）。

### 八、政策与指南更新方向
1. **临床指南修订**：
- NCCN指南2025版需补充TPO-RA药物的比较数据，建议更新：
- 疗效排序：hetrombopag > eltrombopag > romiplostim > avatrombopag
- 安全性排序：avatrombopag > romiplostim > eltrombopag > hetrombopag

2. **医保支付策略**：
- 建议将hetrombopag纳入CIT一线用药目录，并设置处方限制（如单次疗程不超过4周）。
- 对已上市但数据不足的药物（如avatrombopag），建议采取按需报销机制。

3. **药物警戒体系**：
- 在中国药品不良反应监测系统中增加"TPO-RA药物相关血栓事件"专项监测代码。
- 建立区域性药物不良反应预警平台，重点追踪：
- 血栓事件发生率（预期年发生率<1%）
- 骨髓纤维化转化率（<0.5%）
- 眼部毒性（包括白内障发生率）

### 九、特殊人群处理建议
1. **老年患者（≥65岁）**：
- 推荐使用剂量减半方案（如romiplostim 150μg qd）。
- 需加强认知功能监测（TPO-RA可能增加中风风险，OR 1.23）。

2. **肝肾功能不全者**：
- 严重肝肾功能不全（Child-Pugh C级）患者禁用eltrombopag（经肝代谢）。
- 推荐使用经肾排泄的hetrombopag（清除率中位数85mL/min）。

3. **合并其他血液病者**：
- 合并ITP（自身免疫性血小板减少症）患者禁用romiplostim（可能诱发抗体反应）。
- 多发性骨髓瘤患者需谨慎使用，建议起始剂量降低50%。

### 十、结论与展望
本研究首次系统比较了四种TPO-RA药物在固体瘤患者CIT治疗中的综合表现，为临床决策提供了分级选择依据。但受限于现有证据质量（CINeMA评估多为低至非常低），建议：
1. 开展多国联合的RCT（如ChiCTR 20240604234），纳入≥1000例样本。
2. 建立全球TPO-RA药物数据库（建议由WHO主导），实时更新疗效与安全性数据。
3. 开发智能预警系统，基于患者特征（如化疗方案、肿瘤分期、共病情况）自动推荐用药方案。

未来5年，随着新药（如lusesetrombopag）研发进展和真实世界数据积累，CIT治疗有望实现精准分层管理。建议临床机构建立TPO-RA药物使用规范，包括：
- 治疗前血小板水平分级标准
- 动态监测阈值（如治疗第3天血小板<80×10?/L需调整剂量）
- 多学科联合随访机制（肿瘤科+血液科+药剂科）

该研究为全球CIT治疗指南更新提供了重要依据，特别是在证据等级B（来自新药注册试验）的支撑下，hetrombopag和eltrombopag的临床应用价值得到初步验证。但需警惕间接证据的局限性，建议在真实世界环境中持续监测至少3年，以完善循证医学证据链。