综述：二甲富马酸在癌症治疗中的重新应用：现有证据与未来研究方向

二甲基呋喃酸（DMF）通过抑制NF-κB、激活Nrf2及调控EMT等多机制发挥抗癌作用，单药或联合化疗可增强疗效并减轻毒副作用，临床转化需关注剂量依赖性和选择性。

　　
二甲基呋喃酸（DMF）作为多发性硬化症（MS）治疗药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但其潜在抗癌机制及临床应用价值近年来备受关注。研究表明，DMF通过多靶点、多通路协同作用，不仅可抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，还能增强传统化疗药物的敏感性，同时缓解化疗相关毒性，展现出作为新型抗癌策略的广阔前景。

### 一、DMF的单一抗癌作用机制与实验证据
DMF的抗癌活性主要源于其对炎症相关信号通路的调控。研究发现，DMF通过抑制核因子κB（NF-κB）的核转位和DNA结合活性，阻断其下游促炎因子（如TNF-α、IL-6）的释放。这一机制在乳腺癌、 cutaneous T-cell lymphoma（CTCL）和黑色素瘤中均得到验证。例如，在乳腺癌细胞系中，DMF显著抑制NF-κB依赖的肿瘤球形成，并通过共价结合肿瘤特异性蛋白ZNF217，阻断其促存活信号传导。值得注意的是，DMF的活性与其化学结构密切相关：含双键的DMF可通过Michael加成反应与含巯基（-SH）的蛋白质共价结合，而缺乏双键的类似物（如二甲基琥珀酸）则无此效应，这为药物优化提供了方向。

此外，DMF通过激活核因子 erythroid 2-related factor 2（Nrf2）通路，在抗氧化防御和代谢调控中发挥双重作用。在KRAS突变型肺癌细胞中，DMF通过抑制Nrf2-DJ-1轴，打破肿瘤细胞的抗氧化屏障，导致活性氧（ROS）积累和线粒体损伤，从而选择性地诱导肿瘤细胞凋亡。这一特性使DMF在实体瘤和血液肿瘤中展现出差异化敏感性，例如在表达Survivin的CTCL细胞中，DMF通过激活caspase-3/9级联反应实现高效杀伤，而对正常T细胞影响较小。

### 二、DMF作为化疗增敏剂的协同效应
临床前研究显示，DMF与多种传统化疗药物及靶向治疗存在显著协同效应。其机制包括：
1. **代谢重编程**：在结直肠癌和肝癌模型中，DMF通过抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和促进有氧糖酵解（ glycolysis shift），破坏肿瘤细胞的能量稳态。
2. **信号通路交叉调控**：与雷莫芦单抗联用时，DMF可增强抗血管生成药物的疗效，同时减轻对正常血管的损伤；在紫杉醇联用中，DMF通过稳定微管结构，增强药物对肿瘤细胞周期的阻滞作用。
3. **免疫调节协同**：DMF可上调自然杀伤（NK）细胞表面趋化因子受体（如CCR10），促进其浸润肿瘤微环境，与PD-1抑制剂联用可逆转免疫检查点抑制带来的耐药性。

典型案例包括与多柔比星联用治疗三阴性乳腺癌（TNBC）：DMF在低于单药半数浓度时即可显著增强化疗药物诱导的凋亡，其协同效应通过双重抑制NF-κB和激活Nrf2通路实现。类似机制也存在于与贝伐珠单抗、伊马替尼等靶向药物的联用中。

### 三、DMF的化疗毒性保护作用
作为支持性治疗药物，DMF在减轻化疗副作用方面展现独特价值：
1. **神经保护**：在奥沙利铂诱导的周围神经病变模型中，DMF通过激活Nrf2通路增强谷胱甘肽（GSH）合成，抑制轴突退行性变，同时保留化疗药物对肿瘤的杀伤效果。
2. **黏膜保护**：与顺铂联用时，DMF可减少膀胱毒性（通过抑制IL-8分泌）和小肠炎（通过调节 zonula occludens 1蛋白磷酸化）。
3. **心脏保护**：针对蒽环类药物（如多柔比星）的心脏毒性，DMF通过维持线粒体膜电位稳定，抑制心肌细胞凋亡，且不干扰药物对肿瘤组织的杀伤作用。

### 四、临床转化挑战与未来方向
尽管基础研究进展显著，但DMF的临床转化仍面临多重挑战：
1. **剂量依赖性毒性**：动物实验中观察到，当DMF剂量超过100 mg/kg/天时，会出现骨髓抑制和肝功能异常，而临床MS治疗标准剂量仅为240 mg/天，提示需重新评估安全窗。
2. **蛋白结合选择性**：DMF的广谱巯基结合特性可能导致非特异性毒性，例如在肾细胞癌（ccRCC）模型中，其通过共价结合HNF1B蛋白抑制YAP信号通路，但该蛋白在正常肾小管上皮细胞中也有表达，需进一步解析靶点特异性。
3. **代谢动力学差异**：现有研究多基于体外细胞实验（常用浓度25-200 μM），而人体血药浓度峰值仅为6-15 μM，提示可能需要开发缓释制剂或联合给药方案以实现有效浓度。

### 五、临床应用前景展望
基于现有证据，DMF的临床应用路径可考虑以下方向：
1. **联合疗法开发**：针对KRAS突变型肿瘤（如非小细胞肺癌）和化疗耐药性乳腺癌，探索与PARP抑制剂、BRAF抑制剂等联用方案。
2. **精准递送系统**：利用DMF与肿瘤特异性蛋白（如ZNF217）的共价结合特性，开发靶向纳米载体以降低系统毒性。
3. **支持性治疗地位**：在放化疗引起的黏膜炎、神经毒性等副作用管理中，评估低剂量DMF的辅助价值。

### 六、总结
DMF通过多维度作用网络（包括炎症通路抑制、代谢重编程、免疫增强和毒性缓解）展现出独特的抗癌潜力。其已获批MS治疗的背景为其快速进入临床转化提供了便利，但需解决剂量毒性、靶点特异性等关键问题。未来研究应聚焦于：
- 建立基于生物标志物（如Nrf2/DJ-1表达水平）的分层给药策略
- 探索DMF与CAR-T细胞疗法的协同机制
- 开展多中心临床试验验证其在实体瘤和血液肿瘤中的疗效

这种多靶点、低毒性的特性使DMF成为突破传统治疗瓶颈的重要候选药物，其临床价值的实现需跨学科合作推动剂型创新和精准治疗策略的建立。