肥胖患者和2型糖尿病患者中efpeglenatide的药物代谢动力学研究

Efpeglenatide的群体药代动力学分析显示其通过双室模型和双吸收路径描述，体重和疾病状态影响吸收和清除率，但暴露差异在生物等效性范围内，支持每周一次的固定剂量策略并验证了剂量递增的可行性。

　　
Efpeglenatide（HM11260C）作为长效GLP-1受体激动剂，其药代动力学特性及剂量策略在肥胖治疗中具有重要临床意义。本研究通过整合六项临床研究的PK数据，采用非线性混合效应模型（NONMEM）对Efpeglenatide的群体药代动力学特征进行系统性分析，为临床剂量设计提供科学依据。

### 背景与目的
GLP-1受体激动剂通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放等机制改善代谢指标，但天然GLP-1易被DPP-4降解。Efpeglenatide采用抗体-Fc融合技术（LAPSCOVERY?平台），通过糖基化修饰延长半衰期，理论上可实现每周一次给药。然而，其药代动力学特征在不同人群（糖尿病与肥胖）及体重范围中的差异性仍需验证。本研究旨在通过群体药代动力学分析，明确Efpeglenatide的暴露-剂量关系、体重及疾病状态的影响，支持临床统一剂量策略的开发。

### 关键发现
1. **吸收模型创新性**
研究发现Efpeglenatide存在独特的双峰吸收特征，传统单室模型无法充分描述。通过引入" transit compartment"（转运室）模型，将给药过程拆分为早期直接吸收（24.8%剂量）和延迟吸收（75.2%剂量经5.52个转运室，平均滞留时间2.68小时），成功模拟了血浆浓度曲线的双峰现象。这种模型设计虽为经验性假设，但通过残差分析（图2C-E）和预测校正VPC（图3）验证，证实能准确反映药物吸收延迟的生物学特性。

2. **群体药代动力学特征**
最终模型采用双室模型（中央室2.80L，周边室3.96L），总表观分布体积达6.76L，符合单克隆抗体（mAb）的分布特征。清除率（CL/F）0.032L/h显著低于传统口服GLP-1类似物，主要归因于Fc段介导的循环免疫复合物保护作用。稳态血药浓度显示剂量-效应关系符合线性比例（图4A），2-18mg周剂量下AUC增幅与给药量呈正相关。

3. **协变量影响分析**
- **体重效应**：经幂函数归一化（参考值92kg），体重每增加10%，吸收速率常数（k_a）下降9.3%，清除率（CL/F）升高9.6%。模拟显示，体重第10百分位（79kg）个体稳态AUC较参考值低18%，而90百分位（120kg）高20%，但均处于生物等效性范围（0.8-1.25倍）。
- **疾病状态差异**：2型糖尿病（T2DM）患者清除率（CL/F）较肥胖患者高38%（0.044L/h vs 0.032L/h），导致相同剂量下AUC降低约21%。但临床可接受范围内，支持统一剂量策略。

4. **剂量递增策略验证**
模拟显示，阶梯式剂量递增（2→12mg，每4周加量2mg）可在4周内达到稳态。该方案与诺和诺德等厂商的GLP-1类似物临床实践一致，既能保证疗效，又可降低胃肠道不良反应风险（图5）。

### 方法学创新
研究采用分层协变量建模（SCM）策略，通过似然比检验（LRT）逐步筛选显著参数。连续变量（体重）采用归一化幂函数建模，将实际值转换为参考值（92kg）比例，解决非线性转换带来的计算复杂性。该方法成功识别了k_a（吸收速率）和CL/F（清除率）与体重的非线性关系（幂指数-0.927和+0.964），同时通过条件数分析（<1000）验证模型稳定性。

### 临床意义与局限性
1. **临床启示**
- 稳态暴露预测显示，不同体重、性别及种族亚组间的PK差异均在生物等效性范围内，支持统一剂量方案。
- 延迟吸收模型（BIOA2=75.2%）解释了血药浓度第二峰的形成机制，为给药时间间隔优化提供理论依据。

2. **局限性分析**
- 采用基线体重而非治疗中体重变化，可能低估体重下降对暴露的影响（参考Schneck等2024年关于替尔泊肽的研究）。
- 疾病状态（T2DM/肥胖）与临床研究设计存在混杂，需结合后续III期试验验证。
- 未建立暴露-效应（PK-PD）模型，无法量化AUC与减重效果的直接关联。

### 未来研究方向
1. **动态体重建模**：整合治疗期间体重变化数据，建立时变协变量模型，优化剂量调整策略。
2. **多组学整合分析**：结合基因组学（如FCGR3多态性）和代谢组学数据，解析个体差异的深层机制。
3. **长期暴露评估**：通过PK-PD模型预测持续用药12个月后的疗效维持情况，为维持剂量选择提供依据。

### 结论
本研究首次系统揭示了Efpeglenatide在糖尿病及肥胖人群中的群体药代动力学特征。双室转运模型有效解释了药物吸收双峰现象，体重和疾病状态对清除率的影响虽显著但临床意义有限。模型预测的阶梯式剂量方案（周剂量2→12mg）在保证疗效的同时，可显著降低胃肠道不良反应发生率。这些发现为Efpeglenatide的全球临床试验剂量设计提供了关键理论支持，建议后续研究重点关注治疗中体重变化对暴露的影响及长期疗效维持策略。