用于早期癌症诊断的生物传感技术：现状与未来展望

《IEEE Sensors Reviews》：Early Cancer Detection Biosensors: Present Situation and Future Outlooks

本刊特约编辑推荐：为解决癌症早期诊断工具灵敏度不足、时效性差等问题，研究人员系统回顾了电化学(EC)、光学及纳米技术生物传感器在检测乳腺癌、前列腺癌和肺癌特异性生物标志物方面的最新进展。研究表明，通过整合人工智能(AI)和微流控技术，这些设备显著提升了检测的灵敏度与特异性，为实现床旁诊断(POC)和改善临床预后提供了变革性解决方案。

　　

癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，传统诊断方法如组织活检和影像学检查往往存在侵入性强、耗时长且灵敏度有限等问题，致使许多患者错失早期干预的最佳时机。在这一背景下，生物传感器技术应运而生，以其高灵敏度、快速响应和微型化潜力，为癌症的早期发现带来了新的希望。近期发表在《IEEE Sensors Reviews》上的综述文章《Early Cancer Detection Biosensors: Present Situation and Future Outlooks》由Marcio Luis Munhoz Amorim等人撰写，系统梳理了该领域的最新进展，重点探讨了如何利用电化学、光学以及纳米技术驱动的生物传感器来检测特定的癌症生物标志物，并展望了其与人工智能、微流控技术结合后的未来发展方向。

研究人员在综述中主要运用了以下几类关键技术方法：系统文献回顾与分析，重点涵盖了电化学(EC)生物传感器（如循环伏安法CV、电化学阻抗谱EIS）和光学生物传感器（如表面等离子体共振SPR、局部表面等离子体共振LSPR、光子晶体光纤PCF）的工作原理与性能指标；对生物传感器关键属性（线性度、稳定性、重现性、灵敏度、选择性）的评估；以及关于人工智能(AI)机器学习算法（如支持向量机SVM、卷积神经网络CNN）在生物传感器数据分析中应用的探讨。文中分析的生物标志物涉及多种癌症，但未提及特定样本队列的来源。

II. 生物传感器的基本原理与属性

生物传感器通过生物识别元件（如抗体、酶、核酸）与目标分析物（如癌症生物标志物）特异性结合，并由换能器将生物相互作用转化为可测量的信号（如电信号、光信号）。其性能由几个关键属性定义：

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  灵敏度(Sensitivity)：指检测最低分析物浓度的能力，通常以检测限(LOD)衡量，现代生物传感器可达fg/mL级别。
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  选择性(Selectivity)：指在复杂样本基质中特异性识别目标分析物而免受其他物质干扰的能力，例如抗原-抗体的高特异性结合。
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  线性范围(Linear Range)：输出信号与分析物浓度呈线性关系的浓度区间，关乎测量的可靠性和重现性。
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  稳定性(Stability)：指抵抗环境干扰（如温度波动）保持输出信号稳定的能力。
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  重现性(Reproducibility)：在相同条件下获得一致结果的能力，反映了传感器的可靠性。

III. 电化学(EC)生物传感器

EC生物传感器通过测量生物识别事件引起的电信号变化来检测分析物，具有成本低、易微型化、响应快等优点，适用于床旁诊断(POC)。

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  压电生物传感器：基于压电效应，当目标物结合到晶体表面引起质量变化时，会导致共振频率偏移，从而实现质量敏感的无标记检测，用于检测癌胚抗原(CEA)时灵敏度可达5 Hz/ng。
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  磁生物传感器：利用功能化磁性纳米颗粒(MNPs)与目标物（如microRNA, ctDNA）结合后磁性质的变化进行检测，对microRNA的检测限(LOD)可达0.98 fM。
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  循环伏安法(CV)及相关技术：CV、差分脉冲伏安法(DPV)和电化学阻抗谱(EIS)常用于检测癌症相关的遗传突变和蛋白质标志物。例如，CRISPR-Cas集成的EC DNA生物传感器用于检测BRCA和EGFR突变，LOD可达10-30 fM。
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  细菌纳米纤维素(BNC)基EC生物传感器：利用BNC的高孔隙率和生物相容性，功能化后用于检测癌症标志物，灵敏度可达78.2 μA cm^-2 ng^-1，LOD低至0.23 μM或12.6 pg/mL。
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  阻抗谱：生物电阻抗谱(BIS)通过测量生物组织对电流的阻抗响应来区分健康与癌变细胞，在癌症检测中灵敏度可达89%-96%。

IV. 光学生物传感器

光学生物传感器利用光与分析物相互作用引起的光学性质（如折射率、荧光）变化进行检测，具有高灵敏度、实时、无标记检测能力。

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  表面等离子体共振(SPR)生物传感器：通过检测金属表面折射率变化来监测分子结合事件。例如，用于检测前列腺特异性抗原(PSA)时，LOD可达6.28 pg/mL；用于检测外泌体时，LOD可达2.1×10³ exosomes/μL。
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  局部表面等离子体共振(LSPR)生物传感器：利用金属纳米颗粒的等离子体特性，对microRNA检测的LOD在0.8-1.4 fM范围内，对Mucin-1蛋白的LOD在0.1-0.5 ng/mL。
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  光子晶体光纤(PCF)传感器：结合SPR或干涉测量技术，对乳腺癌、肺癌和结直肠癌标志物的检测灵敏度高达10200 nm/RIU，LOD达0.005 RIU。
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  拉曼光谱生物传感器：特别是表面增强拉曼散射(SERS)，可提供分子指纹图谱，用于检测CEA和HER2时，LOD可达1-10 pg/mL。
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  表面等离子体共振成像(SPRi)：可同时监测多个相互作用，能同时检测多达8种生物标志物，LOD低至0.05 pg/mL。

V. 生物传感器技术的进步与整合

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  人工智能(AI)的整合：AI和机器学习(ML)算法（如SVM, CNN）可用于处理生物传感器产生的复杂数据，进行信号预处理、特征提取和分类预测，从而提升检测的准确性和效率，实现早期诊断和预测建模。
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  微流控技术的整合：微流控技术使生物传感器能够在单一平台上实现多标志物同时检测（多重分析），并自动化处理微小样本体积，提高通量和效率。
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  制造与可重复性：大规模制造面临可重复性挑战。卷对卷(R2R)打印和晶圆级处理(WLP)等先进制造技术有助于提高生产效率和传感器性能的一致性。使用石墨烯、碳纳米管(CNTs)等纳米材料可以增强信号放大并降低噪声。
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  监管途径：生物传感器作为医疗器械，在美国需通过FDA（食品和药物管理局）的审批（通常为510(k)通知或更严格的上市前批准），在欧洲需符合IVDR（体外诊断医疗器械法规）并获得CE标志，过程涉及分析验证、临床验证和质量体系合规性。

VI. 结论与未来展望

该综述总结了生物传感器在早期癌症检测领域的巨大潜力。通过结合纳米技术、微流控和人工智能，生物传感器的灵敏度、特异性和可及性得到了显著提升，有望实现癌症的早期、快速、无创诊断和实时监测。未来，随着测序技术（如单细胞测序）的进步，可检测的生物标志物列表将进一步扩大。便携式、可穿戴生物传感器与AI驱动的数据分析相结合，将推动个性化肿瘤学的发展，改善临床结局，并在资源有限的环境中 democratize 尖端诊断技术的可及性。尽管在商业化、标准化和监管审批方面仍存在挑战，但生物传感器无疑正成为变革癌症诊疗格局的关键技术。