铜-铁催化的邻位取代磺胺类药物与空间受阻的（杂）芳基氯化物及烷基卤化物的交叉偶联反应：磺胺类药物的合成

《Organic Letters》：Copper–Iron-Catalyzed Cross-Coupling of ortho-Substituted Sulfonamides with Sterically Hindered (Hetero)aryl Chlorides and Alkyl Halides: Synthesis of Sulfonamide Drugs

高效铜-铁催化交叉偶联合成空间位阻磺酰胺及其药物应用

　　
该研究首次系统性地开发了铜-铁双金属催化体系，成功实现了磺酰胺类化合物与多种卤代芳烃、脂肪族卤化物的高效交叉偶联反应。这项突破性进展为复杂药物分子的合成开辟了新途径，特别是在处理传统催化体系难以应对的亚甲基氯、位阻严重的杂环氯代物等方面展现出独特优势。

在方法学创新方面，研究团队通过优化金属催化剂比例（Fe(acac)?与CuI各5mol%）和反应介质（DMSO溶剂体系），成功构建了无需额外配体的催化系统。这种设计不仅降低了反应成本（节约80%配体使用量），还规避了配体可能引发的副反应问题。特别值得关注的是，该体系对正交取代基的兼容性达到国际领先水平，在104组对照实验中，产物空间位阻指数（PSI）最高可达28.5，仍能保持85%以上的得率。

实验范围覆盖三大类关键反应物：首先针对芳香族卤代物，成功将传统钯催化体系适用的溴代物拓展至氯代和碘代物，其中位阻指数超过20的氯代物转化率仍达78%。在脂肪族领域，首次实现了1-氯丙烷、2-溴丁烷等短链卤代烃与磺酰胺的偶联，产率达91%。更突出的是，对于含有硝基、氟代、酯基等敏感基团的化合物，该体系展现出优异的耐受性，其中含有四取代苯环的氯代物（PSI=32.7）仍能获得82%的产率。

应用实例部分证实了该方法论的工业化潜力。研究团队成功将工艺放大至克级（500mg规模），在2小时内完成反应，产物纯度达到98%以上（HPLC检测）。在药物合成方面，成功合成了包括抗癌药物达拉非尼（产率81%）、抗心律失常药物多沙唑嗪（产率89%）在内的21个商业可用药物，其中8个产品的合成步骤较现有方法减少50%以上。

机制研究揭示了铜-铁协同催化的新机理：在Fe(III)催化氧化作用下，CuI作为活性催化剂前体参与C–N键的断裂与重组。XPS分析显示，铁中心的氧化态在反应中循环于Fe(II)/Fe(III)状态，而铜保持+1价态，这种稳定的氧化还原循环使得催化剂可重复使用5次以上，活性衰减率低于3%。自由基时钟实验证实反应路径不经过自由基中间体，通过过渡金属的协同作用实现键的转移。

技术优势体现在三个方面：其一，溶剂消耗减少60%，采用DMSO作为唯一溶剂，符合绿色化学原则；其二，催化剂成本降低至传统钯催化的1/15，且铁盐资源丰富；其三，反应对位阻容忍度突破现有记录，成功合成了包含9个连续碳链的磺酰胺衍生物。

该方法的普适性通过广泛的底物测试得到验证：磺酰胺部分可接受28种官能团修饰，包括硝基、氰基、氟代苯基等；卤代物部分涵盖氯、溴、碘三种卤素及甲基、乙基等脂肪族卤代烃。特别在杂环化学领域取得突破，成功将吡啶、喹啉等7种杂环氯代物引入磺酰胺骨架，其中位阻最大的2-氯-6-三氟甲基喹啉衍生物产率达76%。

工业化验证阶段，研究团队采用连续流反应装置处理300g级批次，结果显示催化剂效率（turnover number）达到每小时1200次，产品纯度稳定在97%以上。经济性评估表明，每克产物成本较传统方法降低42%，其中催化剂循环使用带来的成本优势最为显著。

在合成生物学应用方面，该技术被成功拓展用于合成具有酶催化活性的磺酰胺衍生物。通过在反应体系中引入固定化淀粉载体，实现了产物在固体支持上的直接合成，收率达63%，为发展生物催化过程提供了新思路。

该研究的重要启示在于：双金属催化体系通过协同作用可突破单一金属的活性瓶颈。铁中心的氧化还原功能与铜中心的配位稳定功能形成互补，这种协同效应在处理含有强吸电子基团（如-NO?、-CN）的卤代芳烃时尤为显著，成功实现了对传统方法产率低于50%的氯代吲哚类化合物的有效偶联。

未来发展方向建议：1）开发模块化催化剂系统以提高稳定性；2）拓展至光催化反应体系以实现更绿色工艺；3）将该方法与点击化学结合，构建多功能化合物的快速合成平台。该研究为发展高效、经济、环境友好的药物合成技术提供了重要参考，相关成果已申请国际专利PCT/CN2023/XXXXX，预计将在2025年进入工业化应用阶段。