综述：染料木黄酮、EGCG、木犀草素和橙皮苷诱导的表观遗传变化在乳腺癌中的作用：一项系统评价

《Gene Expression Patterns》：The role of epigenetic alterations induced by genistein, EGCG, luteolin, and hesperidin in breast cancer: A systematic review

乳腺癌表观遗传调控机制及黄酮类化合物干预潜力研究：系统综述评估了大豆异黄酮、绿茶表没食子儿茶素、芹菜素和橙皮苷通过DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控抑制乳腺癌生长及耐药的作用。纳入48项预临床研究，发现前两者（24/19项）通过逆转表观遗传异常显著抑制肿瘤，后者（7/2项）亦显示初步效果，提示黄酮类化合物作为辅助治疗需优化生物利用度并推进临床转化。

　　

阿米尔侯赛因·拉贾巴利内贾德（Amirhossein Rajabalinejad）、玛赫萨·贾利利（Mahsa Jalili）、拉苏尔·拉贾比（Rasool Rajabi）和玛丽亚姆·纳扎里（Maryam Nazari） 伊朗塞姆南医科大学（Semnan University of Medical Sciences）学生研究委员会

摘要

表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控，作为潜在的癌症治疗靶点受到了广泛关注。乳腺癌的发生在很大程度上受到表观遗传失调（例如BRCA1/2肿瘤抑制基因失活）以及遗传和环境因素的影响。水果和蔬菜中的膳食黄酮类化合物（如染料木素、表没食子儿茶素没食子酸酯、木犀草素和橙皮苷）已被证明可以通过纠正这些异常来调节表观遗传途径。本系统综述的目的是评估关于黄酮类化合物诱导的乳腺癌表观遗传变化及其克服治疗耐药性的潜力的研究。我们对PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane数据库进行了系统搜索，时间范围从数据库建立至今的2025年2月，共识别出550项研究。选择的研究基于其对特定黄酮类化合物的关注、是否使用了体内或体外实验以及是否采用了乳腺癌模型。最终，有48项符合标准的研究被纳入定性分析：其中染料木素（24项研究）和EGCG（19项研究）被研究得最为深入；这些化合物显示出一致的去甲基化效应以及对组蛋白和microRNA表达的调控作用，而木犀草素（7项研究）和橙皮苷（2项研究）虽然结果初步但令人鼓舞。大多数研究提供了来自多种模型的可靠临床前数据（45/48项研究），但存在生物利用度方面的挑战，且关于橙皮苷和木犀草素的表观遗传效应的研究仍然有限。尽管如此，黄酮类化合物在化学预防作用及与传统药物的协同作用方面显示出潜力，但仍需进一步的临床验证和生物利用度优化策略。

引言

表观遗传改变（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控）在基因表达和细胞分化中起着关键作用，且不改变DNA序列。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）介导，通过向胞嘧啶碱基添加甲基基团来实现，通常会导致基因表达沉默。组蛋白修饰是翻译后发生的改变（如乙酰化或甲基化），会影响染色质结构和基因转录。非编码RNA（如microRNA）通过靶向信使RNA（mRNA）并抑制其翻译来调节基因表达。这些机制的异常通过沉默肿瘤抑制基因和促进细胞无控制增殖，在乳腺癌的发展和进展中起着重要作用（Rajendran等人，2022；Xu等人，2023；Yang等人，2023）。 乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的第二大原因，具有多种亚型和分期。尽管治疗手段有所进步，但药物耐药性和复发仍然是一个重大挑战。表观遗传修饰已被认为是调控基因表达模式的主要因素，能够阻止肿瘤生长、转移和对传统治疗的抵抗（Garcia-Martinez等人，2021；Giaquinto等人，2022）。 鉴于此，许多研究表明饮食干预（尤其是黄酮类化合物）可以对表观遗传过程产生调节或失调作用（Carlos-Reyes等人，2019；Casari等人，2025）。黄酮类化合物是一类天然存在的多酚化合物，广泛存在于水果、蔬菜和植物性饮料中。与合成药物不同，它们以较低的毒性调节多种致癌途径；然而，其较低的生物利用度限制了治疗效果（Selvakumar等人，2020；Singaravelan和Tollefsbol，2025）。在各种黄酮类化合物中，我们重点关注染料木素（大豆异黄酮和植物雌激素）、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（绿茶中的儿茶素）、木犀草素（芹菜和青椒中的黄酮）和橙皮苷（柑橘类黄酮），因为它们在临床前乳腺癌研究中显示出逆转表观遗传异常的能力（图1）。染料木素和EGCG可作为强效的甲基化抑制剂，降低癌细胞的DNA甲基化水平（Romagnolo等人，2017；Agarwal等人，2023）。木犀草素、橙皮苷及其苷元hesperetin具有强大的抗氧化应激抑制作用，并能上调乳腺癌细胞中的抗肿瘤microRNA（Magura等人，2022；Pramodh等人，2022）。先前的系统综述探讨了染料木素（Xiang等人，2025）和EGCG（Gianfredi等人，2017a；Gianfredi等人，2017b）在乳腺癌中的肿瘤抑制作用。然而，这些综述要么仅关注单一黄酮类化合物，要么涵盖了非表观遗传机制，或缺乏最新研究。本系统综述通过综合四种黄酮类化合物的证据来填补这些空白：染料木素和EGCG具有丰富的临床前数据，而木犀草素和橙皮苷在乳腺癌表观遗传学领域展现出新的研究前景，但缺乏系统的综合分析。 尽管临床数据有限，临床前模型为黄酮类化合物的表观遗传调控机制提供了重要见解，为未来的转化研究提供了方向。通过整合临床前体内和体外研究的发现，本系统综述旨在：（i）识别并评估染料木素、EGCG、木犀草素和橙皮苷在乳腺癌模型中调节DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA的证据；（ii）探讨表观遗传变化与乳腺癌预防/治疗之间的机制联系；（iii）指出该领域未来研究的重点方向。

搜索策略

我们使用以下四个在线数据库系统地搜索了标题和摘要：PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Cochrane Library。搜索时间范围从数据库建立至今的2025年2月。搜索词和筛选条件以多种组合形式使用。每个数据库的完整搜索策略见（表1）。本系统综述遵循《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）指南（Page等人，2021）进行。

选择过程和资格标准

研究选择与特征

通过初步数据库搜索共识别出748篇文章（PubMed = 99篇，Scopus = 444篇，Web of Science = 203篇，Cochrane = 2篇）。去除重复项后，剩余550篇独特引用。在对标题和摘要进行初步筛选后，评估了73篇文章的完整性。评估结果显示有25篇文章因未满足以下标准而被排除：（i）未检测到/未明确表观遗传效应（n = 12篇）；（ii）未研究……

讨论

近年来，大量证据表明植物化学物质（特别是染料木素、EGCG、木犀草素和橙皮苷）在调节DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA调控机制方面的潜在作用，这对癌症预防和治疗具有重要意义。本系统综述旨在评估这四种黄酮类化合物在乳腺癌细胞中引起的表观遗传改变及其潜在的临床应用价值。我们的分析……

结论与建议

本系统综述评估了来自体外和体内乳腺癌模型的染料木素、EGCG、木犀草素和橙皮苷的表观遗传效应的临床前证据，通过聚焦四种黄酮类化合物并纳入最新研究，填补了以往综述的空白。通过对48项研究的分析，本综述提供了有力证据，证明这些黄酮类化合物能够有效调节DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA，从而纠正肿瘤中的异常表达。

CRediT作者贡献声明

**阿米尔侯赛因·拉贾巴利内贾德（Amirhossein Rajabalinejad）**：撰写初稿、进行正式分析、提出概念框架。 **玛赫萨·贾利利（Mahsa Jalili）**：撰写、审稿和编辑、方法学设计。 **拉苏尔·拉贾比（Rasool Rajabi）**：负责数据收集与整理。 **玛丽亚姆·纳扎里（Maryam Nazari）**：撰写、审稿和编辑、提供监督及方法学指导。

利益冲突声明

本综述的作者声明不存在与本文发表相关的任何潜在利益冲突。