基于前瞻性设计的多属性决策方法在药品片剂制造质量评估中的应用

多属性决策框架结合博弈论权重与BP神经网络模型，系统评估了制药咀嚼片的机械性能与感官属性（如硬度、脆度、孔隙率及重量变异系数），并通过实验验证了其预测精度。该框架有效整合了主客观权重分配，解决了传统单一指标评估的局限性，为智能化制药生产提供了数据驱动的优化工具。

　　
本文针对咀嚼性药片的综合质量评估与工艺参数优化问题，提出了一种融合博弈论（GT）加权策略与神经网络（BPNN）预测模型的多准则决策框架。研究基于江西中医药大学国家重点实验室的产业化背景，结合40年历史生产数据，构建了涵盖重量变异、脆性、孔隙率和硬度的四维质量评价体系，并通过实验验证了该方法的科学性与实用性。

### 一、研究背景与问题提出
随着制药工业智能化发展，传统单一质量属性控制模式已难以应对咀嚼性药片的多维度质量需求。此类药片需平衡机械强度（硬度、脆性）与感官特性（孔隙率、口感），而工艺参数（压力、转速等）与质量属性间的非线性关系复杂，传统方法难以实现多目标协同优化。研究通过整合专家经验与数据驱动分析，构建了动态权重分配和智能预测模型，为产业化应用提供了理论支撑。

### 二、方法论创新
#### 1. 多属性决策框架（MADM+BPNN）
采用TOPSIS结合博弈论加权的方法，突破传统AHP、熵权法的局限性。具体步骤包括：
- **质量属性筛选**：通过专家访谈与文献分析，确定硬度（核心指标，权重占比超50%）、孔隙率（影响崩解性能）、脆性（反映机械强度）和重量变异（工艺稳定性指标）四项关键质量属性。
- **动态权重分配**：基于博弈论构建权重优化模型，将专家经验（AHP权重）与数据变异度（熵权法）进行融合。例如，硬度在AHP中权重达45.45%，熵权法中权重达67.41%，博弈论加权后整合为59.04%，既保留了专家经验的核心地位，又通过数据验证了其敏感性。
- **多目标综合评价**：TOPSIS方法将四项质量指标映射为统一评分体系，通过正负理想解的距离计算实现批次排序。实验显示，该框架对工艺参数组合的排名准确率达92.5%，较传统单指标控制提升37%。

#### 2. 过程参数优化模型（BPNN）
构建三层神经网络模型（输入层5个工艺参数，2个隐藏层各5个神经元，输出层1个综合评分），通过Backpropagation算法实现非线性映射。验证实验表明：
- **预测精度**：测试集R2=0.962，均方误差（MSE）仅0.023，较响应面法（R2=0.89）提升24%
- **泛化能力**：交叉验证误差率稳定在5%以内，验证了模型在不同工艺场景下的适应性
- **动态调整**：通过在线学习机制，可实时更新参数组合与质量评分的映射关系

### 三、实验设计与验证
#### 1. 实验方案
采用全因子设计，在工业级压片机（Fette 102i）上完成40组工艺参数实验，涵盖压力（20-40kN）、转速（20-40rpm）等关键参数，每组生产200片药片进行质量检测。

#### 2. 质量评价体系
| 质量属性 | 测定方法 | 标准范围 | 测量频率 |
|----------|----------|----------|----------|
| 重量变异 | 电子天平 | ≤1.32% | 每批次20片 |
| 脆性 | 脆性仪 | ≤1% | 100次循环后重量损失 |
| 孔隙率 | 密度梯度法 | 15±5% | 每批次3次 |
| 硬度 | 硬度仪 | 100±20N | 随机抽样10片 |

#### 3. 验证实验
引入 tensile strength（拉伸强度）作为外部验证指标，结果显示：
- **权重方法对比**：博弈论加权模型与实验数据吻合度达89.7%，显著优于AHP（72.3%）、熵权法（65.4%）
- **批次排名一致性**：前5名工艺方案在4种权重方法中排名重叠度达80%，验证了方法的鲁棒性
- **误差分布**：预测值与实测值偏差在±8%范围内，标准差控制在1.2N以下

### 四、关键发现
1. **权重分配规律**：
- 硬度权重占比达59%，反映其作为机械强度的核心地位
- 孔隙率（18.9%）与脆性（13.6%）权重比例1:0.7，体现崩解性能与机械强度的平衡需求
- 重量变异权重仅8.4%，因现代压片设备已实现±0.5%的稳定控制

2. **工艺参数优化**：
- 最优方案（No.36）压力40kN、转速40rpm、填充量0.75g，综合评分达98.9
- 主压压力每增加10kN，硬度提升15%，但脆性增加0.8%，需通过孔隙率（15±5%）调节实现平衡

3. **质量关联性分析**：
- 硬度与孔隙率呈负相关（r=-0.72）
- 脆性与重量变异正相关（r=0.63），但受润滑剂（镁粉）浓度（1%）显著抑制
- 拉伸强度与硬度平方成正比（R2=0.91）

### 五、产业化应用价值
1. **质量预测**：BPNN模型可提前72小时预测批次质量特性，准确率≥92%
2. **过程优化**：通过TOPSIS排序指导工艺参数调整，使优级品率从68%提升至89%
3. **成本控制**：减少无效实验次数，预计每年可节约原辅料损耗约120万元
4. **合规性提升**：重量变异控制标准从±1.5%收紧至±0.8%，符合FDA 21 CFR Part 211要求

### 六、研究局限与展望
1. **局限性**：
- 实验样本量（40组）对复杂工艺参数的覆盖度有限
- 未纳入包衣工艺对孔隙率的影响（计划2025年开展包衣工艺集成研究）

2. **技术延伸**：
- 开发边缘计算设备，实现车间级实时质量监控
- 引入数字孪生技术，构建虚拟压片机进行工艺模拟
- 研究纳米级润滑剂对脆性-孔隙率协同作用机制

### 七、结论
本研究构建的MADM-BPNN框架有效解决了咀嚼性药片多目标优化难题。通过博弈论加权实现了专家经验与数据驱动的高度融合，TOPSIS评价体系将复杂质量指标转化为可执行工艺参数组合，BPNN模型则建立了从实验室到车间的质量预测通道。该技术已成功应用于江西中医药大学药厂，使产品批次合格率从78%提升至95%，为智能制药工厂建设提供了可复制的技术范式。