《European Journal of Cancer》：Characteristics and Quality of Life of Nine-Year Survivors with Metastatic Melanoma treated with Pembrolizumab beyond second-line therapy
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长期生存者生活质量及免疫相关不良事件分析，基于德国EAP真实世界队列研究，325例pretreated转移性黑色素瘤患者中17%（55人）随访9.1年仍存活，89%达主要缓解终点，71%出现irAEs（27%重度），35%报告持续症状，WHO-5评分76%但既往irAEs患者生活质量显著降低。
S. Dugas-Breit|A. Forschner|M. Erdmann|R. Gutzmer|K.C. K?hler|I. Holst|A. Brekner|C. Franklin|A. Sindrilaru|L. Zimmer|L. Heinzerling|J. Utikal|F. Meier|A. Bender|C. Berking|C. Garbe|M. Weichenthal|D. Schadendorf|A. Hauschild|M. Gschnell|J.C. Hassel
海德堡大学医学院皮肤科，以及海德堡肿瘤疾病国家中心（NCT），该中心由DKFZ和海德堡大学医院合作建立，位于德国海德堡。
摘要
背景
免疫检查点阻断剂显著提高了转移性黑色素瘤患者的生存率。因此，长期生活质量（QoL）和免疫相关不良事件（irAE）的后果变得越来越重要。本研究报道了一组在伊匹单抗治疗失败后接受帕博利珠单抗治疗（必要时结合BRAF/MEK抑制剂）的IV期黑色素瘤患者的长期随访结果。
方法
评估了在德国扩展访问计划（EAP）下开始接受帕博利珠单抗治疗的患者的生存情况，这些患者来自至少有10名患者的癌症中心。对于存活者，回顾性分析了基线特征、最佳反应和irAEs。此外，还通过横断面调查方法了解了患者持续存在的症状和QoL（使用WHO-5和EORTC QLQ-C30量表进行评估）。
结果
在325名接受治疗的患者中，55名（17%）在平均9.1年的随访期内存活。治疗开始时，存活者的中位年龄为60岁；60%为男性；40%具有BRAF突变；66%处于M1c/d期。总体反应率为89%，其中69%为完全反应。22名（40%）患者出现疾病进展。截至2024年5月，46名（84%）患者无疾病进展，7名（13%）患者疾病得到控制，2名（4%）患者疾病进展。39名（71%）患者出现了irAEs，其中15名（27%）为3/4级。19名（35%）患者报告了持续存在的症状，主要为内分泌功能不全、白癜风和疲劳。WHO-5量表的中位评分为76分，EORTC QLQ-C30总体健康评分为70.1分。之前有irAEs的存活者的QoL（WHO-5）和社会功能（QLQ-C30）显著较低（p=0.026和p=0.046）。在21名<65岁的存活者中，11名（20%）在随访期间仍有工作。
结论
帕博利珠单抗在真实世界中的预治疗黑色素瘤患者群体中实现了长期生存。尽管三分之一的患者存在持续症状，但大多数患者在治疗近十年后的QoL仍然良好。
引言
黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌类型之一，其特征是快速转移到远端器官。截至2022年，全球约有332,000例新病例被诊断出来，约59,000名患者因此死亡[1]。随着有效免疫疗法的发展，转移性黑色素瘤患者的预后显著改善。目前，接受抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗（一线或BRAF/MEK抑制剂治疗后）的晚期黑色素瘤患者的10年生存率为34%[2]，而接受纳武利尤单抗一线治疗的生存率为37%[3]。在Checkmate-067试验中，抗PD-1疗法与CTLA-4阻断剂伊匹单抗联合使用后，10年生存率为43%[3]。临床数据分析显示，达到深度反应（≥80%）的患者和治疗后三年内无疾病进展的患者有90%的10年生存概率[3]。此外，在治疗前6个月内出现3/4级治疗相关不良事件（TRAE）的患者生存率更高，尤其是接受抗PD-1单药治疗的患者[3]。然而，这些批准试验中的临床数据主要集中在疗效上，而未涉及长期生存者（LTS）的QoL或治疗后果。对于Checkmate-067试验，仅自愿报告了晚期出现的TRAE（定义为最后一次治疗后的100天内发生）。在这些试验中，2.6%至6.8%的患者出现了TRAE，其中约2%为3/4级[3]。然而，我们对这些患者10年后的状况了解不足。
鉴于免疫疗法在疗效方面的巨大成功，了解长期生存者的QoL和潜在的长期后果变得越来越重要。近期研究表明，停止免疫检查点阻断（ICB）后会出现显著的症状负担，这导致一些患者的QoL下降[4],[5]。但目前关于这些长期指标的数据仍然有限。因此，我们旨在对一组明确的真实世界患者群体进行研究，探讨QoL和TRAE的持续影响。本研究联系了在德国扩展访问计划（EAP）下至少为10名患者提供帕博利珠单抗治疗的皮肤癌中心，请求更新其生存随访数据。本研究的目标是描述接受帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者的长期生存情况，特别是治疗近十年后的持续免疫相关不良事件和患者报告的QoL。
研究设计与患者
研究设计与患者
在EAP期间，来自79个德国皮肤癌中心的560名患者在接受监管批准（2015年7月）之前，每三周接受2 mg/kg剂量的帕博利珠单抗治疗[6]。符合条件的患者患有转移性或不可切除的AJCC IV期黑色素瘤，并且在之前的治疗（包括伊匹单抗单药治疗和必要时的BRAF/MEK抑制剂治疗）后出现疾病进展；部分患者还接受了化疗。获得批准后，这些患者可以继续接受帕博利珠单抗治疗。
长期生存者特征
截至2024年4月的数据截止日期，共有55名（17%）患者来自14个皮肤癌中心，仍然存活并被归类为长期生存者（LTS）（图1）。当前联系时的中位随访时间为9.1年（范围8.4-10.1年；IQR 8.8-9.3年）。帕博利珠单抗治疗开始时，患者的平均年龄为60岁（范围47.5-68岁；IQR 27-76岁），其中33%（60%）为男性（表1）。LTS患者平均接受了两次预治疗：所有患者均按照EAP要求接受了伊匹单抗治疗。
讨论
本研究提供了关于近十年前开始接受帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者持续存在的免疫相关毒性症状和患者报告的QoL的重要现实世界见解。这些患者在治疗前至少接受了伊匹单抗单药治疗或BRAF/MEK抑制剂治疗（必要时），并在临床常规治疗中继续接受帕博利珠单抗治疗。即使在这样一个预治疗患者群体中，帕博利珠单抗也显示出良好的效果。
结论
这项针对接受帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者的真实世界队列研究表明，近五分之一的经过大量预治疗的患者实现了长期生存。尽管有相当一部分患者出现irAEs并持续存在，但大多数患者的QoL和功能独立性仍然良好。我们的结果强调，生存者护理应不仅关注肿瘤控制，还应解决持续的毒性问题，帮助患者恢复社会和职业功能。
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
声明
作者Jessica Hassel是EJC的编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务关系和个人关系：A. Forschner与Bristol Myers Squibb公司存在关系，包括董事会成员资格、咨询或顾问服务、演讲和讲座费用。A. Forschner与MSD Merck Sharp & Dohme AG存在关系，包括董事会成员资格、咨询或顾问服务、演讲和讲座费用以及差旅报销。
