《European Journal of Cancer》：Garsorasib in Patients with KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: A Pooled Analysis of Phase 1/2 Study
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Garsorasib在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出长期疗效和安全性，客观缓解率（ORR）48.1%，疾病控制率（DCR）87.8%，中位无进展生存期（PFS）9.07个月，总体生存期（OS）14.19个月， adverse events可控。
宋正博|李子明|张一平|王平利|江丽燕|赵彦秋|周建英|王西成|庄武|史建华|黄定志|党晓敏|仓顺东|龚毅|史金|李伟伟|董晓荣|张俊平|赵明芳|孟向娇|卢顺
中国浙江省肿瘤医院临床试验科，中国科学院肿瘤医院，杭州
摘要
引言
Garsorasib是一种KRAS G12C抑制剂，此前已在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中证明了其疗效和安全性。本文基于1/2期研究的汇总分析，提供了长期随访数据。
方法
这项多中心、开放标签的1/2期研究招募了KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC患者。1期的主要终点是安全性和耐受性；2期的主要终点是由独立评审委员会根据RECIST 1.1版本评估的客观反应率（ORR）。数据来自每日两次接受600毫克garsorasib治疗的患者。
结果
汇总数据集包括189名患者（1期66名，2期123名）。中位随访时间为13.0个月（IQR：6.7-17.5个月）。客观反应率为48.1%（95%CI：40.8-55.5%），疾病控制率为87.8%（95%CI：82.3-92.1%）。中位反应持续时间为12.45个月（95% CI：8.31-14.49个月），中位无进展生存时间为9.07个月（95% CI：7.39-9.76个月），中位总生存时间为14.19个月（95% CI：13.08-17.54个月）。96.3%的患者出现了任何级别的治疗相关不良事件，其中49.2%的患者出现了3级或更高级别的不良事件。未观察到新的安全性问题，大多数不良事件都是可控的。
结论
这项汇总分析证实了garsorasib在KRAS G12C突变NSCLC中的显著疗效和可接受的安全性。
ClinicalTrials.gov标识符
< />引言
肺癌仍然是癌症发病率和死亡率的主要原因，2022年全球新诊断病例接近250万例，死亡人数超过180万例[1]。在各种肺癌亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%。制定有效的预防和治疗策略对于应对日益严重的肺癌负担至关重要，尤其是NSCLC。
KRAS突变是NSCLC中最常见的致癌突变，其中KRAS G12C变异最为普遍[2]。多年来，由于KRAS开关II结合口袋的发现，KRAS突变被认为无法通过药物靶向治疗[3]。目前全球已有五种KRAS G12C抑制剂获得批准：sotorasib和adagrasib（均获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准[4]、[5]），以及fulzerasib（IBI351）、garsorasib（D-1553）和glecirasib（JAB-21822）[6]、[7]、[8]、[9]（最近获得中国国家药品监督管理局的批准）。这些靶向疗法专门抑制突变的KRAS蛋白，为这一具有挑战性的患者群体提供了有希望的治疗方法。
Garsorasib是一种强效的KRAS G12C抑制剂，正在多项临床试验中进行研究。一项开放标签的多中心1/2期研究评估了garsorasib在局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。我们之前分别报告了该研究的1期和2期数据[7]、[8]、[10]。1期研究的初步结果（数据截止日期：2022年9月12日；中位随访时间：8.8个月）显示，garsorasib具有良好的安全性特征和有希望的疗效，总体反应率（ORR）为40.5%，疾病控制率（DCR）为91.9%，中位无进展生存时间（PFS）为8.2个月，中位反应持续时间（DOR）为7.1个月[10]。2期研究的先前发表数据（数据截止日期：2023年11月17日；中位随访时间：7.9个月）也显示，garsorasib在预治疗过的KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出令人鼓舞的疗效（ORR为50%，DCR为89%，中位PFS为7.6个月）[7]。
本文报告了1/2期研究的汇总分析结果（ClinicalTrials.gov. NCT05383898）。
研究设计
研究设计
这是一项多中心、开放标签的1/2期试验，旨在评估garsorasib在局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。1期研究包括剂量递增（1a期）和剂量扩展（1b期）两个队列。在剂量递增队列中，garsorasib的日口服剂量分别为600毫克、800毫克和1200毫克，以及每日两次400毫克和600毫克的剂量递增方案。
患者分布和基线特征
汇总数据集包括189名患者（1期66名，2期123名），这些患者均每日两次接受600毫克garsorasib治疗（图1）。在数据截止日期（1期：2024年4月30日；2期：2024年5月17日），汇总数据集的中位随访时间和中位治疗时间分别为13.0个月（IQR：6.7-17.5个月）和6.9个月（IQR：3.2-13.4个月）。共有150名（79.4%）患者停止了治疗，主要是由于疾病进展。
讨论
与之前的报告相比，本次汇总分析提供了更全面的garsorasib长期临床益处的描述。在汇总人群中，garsorasib表现出较高的持续反应率（ORR为48.0%，DCR为87.8%），较长的无进展生存时间（中位PFS为9.07个月）和良好的总生存时间（中位OS为14.19个月；1年OS率为61.6%）。这一更新的疗效优于我们之前发布的1期结果[10]，并与我们的
结论
总之，当前的汇总分析表明，garsorasib在KRAS G12C突变NSCLC患者中具有长期的临床益处和良好的、可管理的安全性特征。
作者贡献声明
史建华：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。胡胜：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。黄定志：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。李青山：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。党晓敏：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。庄志翔：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。仓顺东：撰写、审稿与编辑利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Wenjia Wang是InventisBio的员工，并持有InventisBio的股票期权。Ziyong Xiang是InventisBio的员工，并持有InventisBio的股票期权。Zhe Shi是InventisBio的员工，并持有InventisBio的股票期权。Yaolin Wang是InventisBio的员工，并持有InventisBio的股票期权。Ling Zhang是InventisBio的员工
致谢
我们感谢参与本研究的患者及其家属、临床工作人员以及合作者。医学写作支持由Yihong Zhang（InventisBio的员工）提供。
