综述：Theranostics 2.0：针对不同肿瘤类型、基于人工智能的精准癌症治疗

《Diagnostic and Interventional Imaging》：Theranostics 2.0: Target-driven, artificial intelligence-enabled cancer therapy across tumor types

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阿努拉格·阿努古（Anurag Anugu）| 穆罕默德·佐贝尔·伊斯兰（Md Zobaer Islam）| 阿里雷扎·阿明达罗尔扎尔比（Alireza Amindarolzarbi）| 弗朗西斯·阿尔马格尔（Frankis Almaguel）

北卡罗来纳大学放射学系，教堂山，北卡罗来纳州，27599，美国

摘要

迄今为止，治疗性诊断领域的前瞻性关键临床试验主要集中在特定的疾病状态上。这些研究包括利用正电子发射断层扫描（PET）的结果来优化¹⁷⁷Lu-DOTATATE在转移性和进展性神经内分泌肿瘤患者中的二线使用，或者利用前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET的结果来选择适合接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。然而，我们正进入一个新时代，在这个时代，人们对各种靶点的表达模式有了更广泛的理解。例如，PSMA PET在成像透明细胞肾细胞癌和其他新生血管形成率高的恶性肿瘤方面显示出潜在的实用性。许多正在研发中的治疗性诊断剂旨在结合“泛癌”靶点，如纤维蛋白原激活蛋白或C-X-C基序趋化因子受体4，或者那些在多种癌症状态下过度表达的靶点，如碳酸酐酶IX。人工智能方法将帮助我们适当选择患者，并提供预测性和预后性的成像生物标志物。鉴于新兴治疗性诊断剂的广泛应用潜力，该领域有责任精心设计临床试验，以获得监管批准，从而允许其在多种癌症类型中得到广泛应用。在未来的临床实践中，我们将利用精准医疗来识别靶点表达，并提供不限于特定细胞起源或疾病状态的治疗性诊断剂。

引言

“治疗性诊断”领域（即结合诊断性放射性药物进行患者选择和治疗性放射性配体疗法以治疗合适患者[1]）自核医学诞生以来就存在，这要归功于索尔·赫茨（Saul Hertz）对甲状腺治疗的开创性贡献[2]。近年来，这一概念重新受到重视，关键临床试验证明了多种小分子和肽类在治疗中的应用效果，包括中肠神经内分泌肿瘤[3]、转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤[4]以及转移性去势抵抗性前列腺癌[5]。

然而，即使这些药物获得了监管批准，这些批准往往受到注册临床试验中使用条件的严格限制。例如，在撰写本文时，美国食品药品监督管理局（FDA）对前列腺癌（PCa）靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的治疗性诊断剂¹⁷⁷Lu-PSMA-617的批准要求其仅用于化疗前或化疗后的去势抵抗性患者。新兴数据对这些限制性适应症提出了质疑[6]，尽管改变标记适应症的监管方面可能具有挑战性。

在这个更广泛的背景下，治疗性诊断领域正在发生根本性的变化，这有望对监管环境产生影响。新的治疗性诊断靶点越来越多地被视为“泛癌”靶点。一个典型的例子是针对癌相关成纤维细胞上的纤维母细胞激活蛋白（FAP）的这类药物[7]。这些药物强调了使用正电子发射断层扫描（PET）诊断示踪剂识别靶点表达的重要性，同时也能适当治疗具有靶点表达的患者，而不论其细胞起源如何（图1）[8]。

因此，我们正在变得“不依赖细胞起源”，以便确定可能从放射性配体疗法中受益的患者。回顾核医学的历史，关于是否应将整个领域称为“治疗性诊断”[1]或“治疗性诊断学”[9]一直存在争议。在这里，我们认为，尽管该领域应被称为“治疗性诊断”，但我们仍然应该认为自己是对细胞起源“不敏感”的，只要能够通过靶向PET确定适当的靶点表达水平。

本综述的目的是讨论治疗性诊断领域的演变，即我们将减少对特定疾病状态下个别治疗性药物的使用，而是关注这些药物在具有适当靶点表达的患者中的广泛应用。

章节摘录

针对副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的去甲肾上腺素转运蛋白靶向药物

虽然最早用于甲状腺疾病的放射性碘是第一个治疗性诊断剂，但meta-[¹³¹I]碘苄胍（[¹³¹I]MIBG）的开发被认为是第一个有意开发的治疗性诊断剂[10]。MIBG能够识别肾上腺髓质肿瘤类型，特别是嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和神经母细胞瘤。随后的人类研究证实了其摄取作用

纤维母细胞激活蛋白

纤维母细胞激活蛋白（FAP）是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，在高达90%的上皮肿瘤中表达，而在正常组织中的表达有限，除非它们正在经历伤口愈合过程[[38], [39], [40]]。此外，一些间充质来源的肿瘤，尤其是肉瘤和间皮瘤，也表达FAP [38,41,42]。鉴于这种表达，FAP已成为放射治疗定位的靶点。因此，已经开发出多种FAP配体/抑制剂

人工智能的作用

与其他医学领域类似，人工智能（AI）在治疗性诊断领域也越来越具有影响力，推动了该领域从细胞特异性方法向靶点特异性方法的转变[[85], [86], [87]]。AI驱动的模型在合成新药物分子方面显示出巨大潜力[88]，这些分子可以进一步用于开发用于诊断成像和放射性配体疗法的纳米颗粒[89]。此外，深度学习模型如卷积神经网络和循环神经网络

结论

整个治疗性诊断领域正处于一个转折点，我们将从针对非常特定疾病背景的临床试验转向关注放射性配体疗法在不同癌症类型中的广泛应用。需要仔细平衡确定哪些患者群体最能从特定治疗性诊断剂中受益，以及设计足够广泛的试验，以便在肿瘤高度表达这些药物的患者中实现广泛的临床应用

人类与权利

不适用于综述文章。

知情同意和患者信息

作者声明本文不包含任何可能导致患者身份识别的个人信息。

CRediT作者贡献声明

豪尔赫·D·奥尔丹（Jorge D. Oldan）：概念构思、初稿撰写。阿努拉格·阿努古（Anurag Anugu）：初稿撰写。穆罕默德·佐贝尔·伊斯兰（Md Zobaer Islam）：初稿撰写。阿里雷扎·阿明达罗尔扎尔比（Alireza Amindarolzarbi）：撰写、审阅和编辑。鲁道夫·A·维尔纳（Rudolf A. Werner）：撰写、审阅和编辑。马丁·G·庞珀（Martin G. Pomper）：撰写、审阅和编辑。莉莉娅·B·索尔内斯（Lilja B. Solnes）：撰写、审阅和编辑。弗朗西斯·阿尔马格尔（Frankis Almaguel）：撰写、审阅和编辑。斯特吉奥斯·莫斯霍斯（Stergios Moschos）：概念构思、撰写、审阅和编辑。本杰明·L·维利亚蒂（Benjamin L Viglianti）：概念构思、撰写——