比较分析分层复合终点的方法：以BALANCE和CAMERA2两项随机临床试验的事后分析为例进行说明

《Clinical Microbiology and Infection》：Comparing different methods for analyzing hierarchical composite endpoints: two illustrative case studies with post-hoc analyses of the BALANCE and CAMERA2 randomized clinical trials.

在BALANCE和CAMERA2临床试验中，研究通过构建包含死亡率、细菌再发、抗生素不良反应及抗生素疗程/住院时长作为平局打破者的分层复合终点（HCEs），采用逻辑回归、广义配对比较、Wilcoxon秩和检验等5种方法分析不同治疗方案的疗效与安全性。结果显示，未加入平局打破因素时两者无显著差异，加入抗生素疗程后7天治疗臂显著优于14天臂（概率指数52%-73.5%）。研究证实不同方法对HCEs的估计结果高度一致，强调临床结局排序的重要性。

　　
这篇研究以两项抗生素治疗相关临床试验为样本，系统探讨了分层复合终点（HCE）分析方法及其临床应用价值。研究团队通过构建不同类型的HCE并采用五种统计方法进行交叉验证，揭示了分层终点分析在复杂临床决策中的潜在应用场景及方法学特性。

在研究设计方面，团队聚焦于两个具有代表性的临床试验：BALANCE研究对比7天与14天抗生素疗程对非金黄色葡萄球菌血流感染患者的疗效；CAMERA2研究评估联合疗法与标准疗法对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）血流感染患者的治疗效果。研究创新性地引入抗生素疗程时长和住院时长作为终点排序的 tiebreaker，突破了传统分层终点仅关注二分类结果的局限。

分析方法呈现多元化特征：首先采用逻辑回归模型处理二分类复合终点，通过广义配对比较分析不同排列顺序的终点组合，同时运用Wilcoxon秩和检验、Proportional Odds模型和概率性指数模型进行对比验证。值得注意的是，所有统计方法均保持终点成分的原始权重，仅在排序规则改变时调整分析路径，这种设计有效避免了信息偏倚。

研究结果显示出显著的方法学稳健性。在BALANCE试验中，当HCE仅包含生存率、再感染率和抗生素相关不良反应时，各方法估计值均显示两组无统计学差异（概率性指数51.1%-52.2%）。但引入住院时长作为排序 tiebreaker后，7项分析显示7天疗程具有优势，概率性指数提升至52%-52.2%。特别当采用抗生素疗程时长作为 tiebreaker时，所有方法（包括概率性指数、赢率比、净治疗收益等）均支持7天疗程的显著优势（概率性指数71.7%-73.5%），这一结果与原始试验的主要终点分析形成有趣对比。

CAMERA2试验中，无论是否加入住院时长或抗生素疗程作为 tiebreaker，所有分析方法均显示两组无统计学差异（概率性指数43.6%-45.9%）。值得注意的是，当采用抗生素疗程作为排序依据时，尽管各方法估计值略有波动（41.5%-44.7%），但始终未突破非优势性阈值（50%）。这提示在特定临床场景中，即使调整终点排序权重，仍可能无法改变原始试验的结论。

方法学层面揭示了三个关键发现：其一，不同统计模型（如秩和检验与广义配对比较）在相同终点构造下可产生高度一致的估计值，证实了方法间的一致性；其二，当引入连续型终点（如疗程时长）作为 tiebreaker时，显著减少了并列情况，使得不同分析方法的结果趋同性更强；其三，调整协变量（如基础ICU状态）对结果影响微乎其微，说明原始试验设计已较好的控制了主要混杂因素。

临床应用价值体现在三个方面：首先，验证了分层终点在长期疗效评估中的可靠性，特别是在处理多重结局关联时；其次，建立了抗生素疗程时长作为疗效补充指标的可行性模型，为抗生素管理策略提供量化依据；最后，通过对比不同统计方法，明确了概率性指数在结果解释中的优越性，因其直观反映了实验组优于对照组的概率（范围值41.5%-73.5%）。

研究同时指出了HCE应用中的潜在风险：当次要终点事件发生率极高时（如抗生素相关不良反应达26%），可能掩盖主要终点的细微差异。此外，未预先定义的 tiebreaker选择（如疗程时长）可能引入测量偏倚，特别是在疗程本身作为干预措施组成部分时。这些发现为未来HCE研究提供了重要警示——终点构造需严格遵循临床优先级，并建立多维度验证体系。

值得深入探讨的是，研究团队在终点排序时采用两种不同优先级（mortality > bacteremia relapse > AEs 或 mortality > AEs > bacteremia relapse），但发现处理结果高度一致。这表明在干预措施对主要终点影响不显著时，次要终点的排序调整不会改变整体结论。但在存在显著异质性时（如干预措施对某一子终点有强烈影响），终端排序将产生重要影响，这提示在HCE设计中需建立明确的临床优先级标准。

关于统计方法的适用性，研究证实当终点构造包含连续型指标时，广义配对比较与概率性指数模型能产生更稳定的估计值。而Wilcoxon秩和检验在处理高频率并列数据时可能产生偏倚，这为选择分析方法提供了重要参考。此外，研究首次将抗生素疗程时长作为疗效补充指标，其与住院时长的协同作用可能形成新的评价维度，这对优化抗生素管理策略具有重要启示。

在实践指导层面，研究建议采用分阶段验证策略：首先通过预分析确定关键终点成分，再基于临床共识构建优先级排序。同时，应建立动态调整机制，根据新出现的临床证据更新终点构造。对于资源有限的临床试验，研究证实当主要终点效应微弱且各子终点效应方向一致时，简单复合终点与HCE的评估结果可能高度重叠，此时可优先采用更简洁的分析方案。

这项研究为HCE的标准化应用提供了重要范式。其提出的"临床优先级动态评估框架"（CP-DAF）值得进一步推广：在终点设计阶段，应联合临床专家、患者代表和统计学家，采用德尔菲法确定各终点的临床权重；在分析阶段，需同时报告概率性指数和净治疗收益等直观指标，并建立跨方法结果对比的标准化流程。这些实践建议将显著提升HCE在真实世界研究中的解释力和可信度。

未来研究可沿着三个方向深化：首先，开发基于机器学习的HCE动态权重调整系统，根据实时临床证据自动优化终点排序；其次，建立跨机构HCE数据库，通过大数据分析揭示不同临床场景下的最优终点组合；最后，开展前瞻性多中心研究，验证所提方法在不同抗生素适应症中的普适性。这些探索将推动HCE从理论模型向临床实用工具的转化。