《Clinical Microbiology and Infection》：Invasive mould infection in children - advances made or obstacles remaining?
编辑推荐：
针对免疫抑制儿童侵袭性曲霉病（IMI）的诊断和治疗进展，综述了影像学、实验室检测及传统抗真菌药物的局限性。新兴抗真菌药物（如isavuconazole）和免疫疗法展现出潜力，但儿科数据不足及药物可及性仍是主要挑战。
作者：Daniel K. Yeoh, Coen Butters, Julia E. Clark, Monica A. Slavin, Brendan J. McMullan, Gabrielle M. Haeusler, Christopher C. Blyth
西澳大利亚珀斯儿童医院传染病科
摘要
背景
侵袭性霉菌感染（IMI）是免疫功能低下儿童发病和死亡的主要原因之一。由于现有诊断工具和治疗手段的局限性，患有IMI的儿童患者的预后仍然较差。
目的
总结目前用于免疫功能低下儿童IMI诊断和治疗的先进方法及存在的问题。
资料来源
通过PubMed对儿童IMI的诊断和管理相关文献进行了全面检索，包括临床研究和临床前研究、相关共识指南及综述。
内容
IMI的初步诊断，尤其是侵袭性曲霉病（IA），通常依赖于胸部计算机断层扫描（CT）成像，但影像学表现并非霉菌感染所特有，无法区分IA和非曲霉菌感染（NAM）。氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）可能具有优势，但仍需进行诊断性采样。传统的血液、液体和组织样本的微生物学和病理学检查是儿童IMI实验室诊断的主要方法，但存在检测敏感性、周转时间以及侵入性采样可能带来的并发症等限制。非培养基生物标志物（如IA相关的半乳甘露聚糖）在儿童IMI诊断中有一定作用，但其解读需考虑检测局限性和患者因素。分子检测方法显示出潜力，未来将成为重要的诊断工具。新型抗真菌药物（如伊沙康唑、奥罗菲姆、福斯马诺格皮克斯和伊布雷沙芬格）显著扩展了针对IMI的有效药物范围，但需要儿童相关数据以促进其在儿童中的应用。同样，免疫治疗手段也有望改善儿童IMI的预后，但目前儿童相关数据仍有限。
意义
随着新型诊断方法、新抗真菌药物和免疫治疗手段的开发，IMI的管理取得了显著进展。需要开展更多儿童相关研究，以指导这些技术在实际临床中的应用。
引言
侵袭性霉菌感染（IMI）仍是免疫功能低下儿童的主要发病和死亡原因，尤其是患有急性白血病或接受造血干细胞移植（HSCT）的儿童。患有实体瘤或原发性免疫缺陷（如慢性肉芽肿病和高免疫球蛋白E综合征）的儿童以及接受儿童实体器官移植的儿童也面临IMI的风险。虽然侵袭性曲霉病（IA）是最常见的IMI类型，但非曲霉菌感染（NAM）的发病率也在增加。早期准确诊断对于及时启动适当的抗真菌治疗至关重要，但由于当前诊断工具和治疗手段的局限性，这一过程仍存在障碍。
本文总结了当前和新兴的IMI诊断和治疗方法，重点关注儿童领域的最新进展和存在的问题（见框1）。
诊断成像
IMI的症状和体征缺乏特异性，不同类型的霉菌感染（IA和NAM）对器官系统的影响也有所不同。免疫功能低下儿童的死亡率仍然很高。对于所有疑似IMI的中性粒细胞减少症儿童，建议进行肺部CT检查。对于有症状的儿童以及确诊或疑似肺曲霉病的患者，建议进行神经影像学检查。
实验室诊断
疑似IMI的儿童应接受全面的实验室检查，检查内容需根据可能的病原体和感染部位来确定，因为微生物学诊断会显著影响治疗方案，而诊断时间对预后也有重要影响。对于常与真菌血症相关的病原体（如镰刀菌属、球孢子菌属/洛门托孢子菌属），血液培养是一种相对无创且有效的诊断方法。无菌部位（如组织活检）的培养结果可为诊断提供支持。
当前治疗：侵袭性曲霉病
儿童IA的治疗建议基于成人研究结果，并结合了儿童药代动力学、安全性和观察性疗效数据。美国传染病学会和澳大利亚抗真菌指南委员会推荐伏立康唑作为IA的一线治疗药物，儿童用药建议大体遵循成人用药方案。欧洲临床微生物学和感染学会也发布了针对儿童的特定指南。
当前治疗：非曲霉菌感染
目前缺乏针对NAM的儿童相关数据来指导最佳抗真菌治疗方案，治疗建议通常基于成人研究结果和现有的敏感性数据。与IA治疗类似，现有三唑类药物的应用仍存在挑战，此时需要进行个体化剂量调整（TDM）。
未来治疗：新型抗真菌药物
如上所述，目前儿童IMI的治疗选择受到药物相互作用、毒性和适宜口服剂型可用性的限制。奥罗菲姆、福斯马诺格皮克斯和伊布雷沙芬格等新型抗真菌药物具有独特的机制，对多种重要霉菌具有抗作用，但其在儿童中的应用仍需进一步验证。
未来治疗：免疫疗法
有研究表明免疫疗法在治疗严重IMI中具有潜力。但由于缺乏随机对照试验（RCT）数据，这些方法尚未被常规推荐，其应用需综合考虑患者个体特征、免疫抑制程度、感染部位以及对标准抗真菌治疗的反应等因素。此外，药物的可及性、成本和患者的知情同意也是重要考虑因素。
结论
免疫功能低下儿童IMI的预后仍然非常差。近期出现了一系列新的诊断策略和治疗药物，展现出巨大潜力，但由于缺乏针对儿童年龄段的临床数据，这些技术在儿童中的应用受到限制。持续的儿童相关研究对于加速这些救命技术的应用至关重要。
利益冲突声明
作者无需要声明的利益冲突。
作者贡献
DY提出了本综述的构思。所有作者参与了初稿的撰写，审阅了手稿的修订版本，并批准了最终版本。
资金支持
本研究由研究者自主发起，未获得特定资金支持。DKY获得了Raine临床研究员奖学金（CRF04-23）的支持。
