综述：重新审视硫化氢：在对抗心血管疾病的隐秘战争中，它是一个不可或缺的盟友

《Biochemical Pharmacology》：Hydrogen sulfide revisited: a stealthy ally in the unseen war against cardiovascular disease

氢气硫（H2S）在心血管疾病中发挥关键作用，调节氧化应激、线粒体功能、炎症反应、细胞凋亡、自噬及钙代谢等过程，其稳态失衡与动脉粥样硬化、心肌肥厚等疾病密切相关。外源性H2S供体及合成H2S类似物显示显著治疗潜力，但转化临床应用仍面临机制不明、安全性评估不足等挑战。

　　
氢硫酸（H?S）作为第三类气体信号分子，近年来在心血管疾病（CVDs）机制与治疗领域引发广泛关注。研究表明，H?S通过多维度调控机制参与心血管稳态维护，其作用贯穿疾病发生发展的各个阶段。本文将从H?S的生理功能、病理机制关联及临床转化潜力三个层面进行系统阐述。

在心血管系统的生理调控中，H?S展现出独特的双重调节特性。一方面，其通过激活钾离子通道维持血管舒张状态，另一方面又能抑制钙离子通道过度激活，这种张力平衡机制对于维持血压波动中的稳态具有关键作用。值得关注的是，H?S不仅作用于内皮细胞，还能穿透心肌细胞膜，直接调节线粒体能量代谢路径。最新研究发现，H?S通过促进琥珀酸脱氢酶活性，在改善心肌细胞ATP合成效率方面具有显著效果，这种能量代谢的优化对延缓心力衰竭进展具有潜在价值。

针对动脉粥样硬化这一最常见的CVDs，H?S的调控网络逐渐清晰。在脂质代谢层面，H?S通过激活PPARγ信号通路促进胆固醇逆向转运，同时抑制NF-κB炎症通路。这种双重作用机制有效减缓了血管壁脂质沉积速度。临床前研究显示，外源性H?S供体可显著降低ApoE基因敲除小鼠的斑块体积，其机制涉及血管平滑肌细胞增殖抑制和巨噬细胞极化调控。值得注意的是，H?S对血管内皮修复的双重影响：在急性损伤期促进内皮祖细胞迁移，而在慢性炎症阶段则抑制过度修复导致的纤维化。

细胞层面的调控机制呈现高度复杂性。在氧化应激方面，H?S通过促进谷胱甘肽合成酶活性，加速活性氧（ROS）的清除。特别在缺血再灌注损伤模型中，H?S预处理能显著降低心肌细胞凋亡指数，其保护机制涉及线粒体膜电位维持和凋亡相关蛋白抑制。关于细胞衰老的调控，研究发现H?S能激活SIRT1去乙酰化酶，这种抗衰老机制在延缓心肌纤维化方面展现出独特优势。更值得关注的是，H?S通过调控mTOR信号通路同时促进自噬和细胞增殖，这种看似矛盾的双重调控实际上形成动态平衡，为心肌细胞再生提供可能。

代谢调节维度中，H?S对糖脂代谢的调控具有跨系统整合效应。在糖尿病合并心血管疾病患者中，H?S水平与胰岛素抵抗指数呈负相关，其机制可能涉及AMPK/mTOR通路的协同激活。另一方面，H?S通过抑制HMG-CoA还原酶活性，在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面具有显著效果。这种多靶点作用机制使得H?S在代谢综合征相关CVDs治疗中具有独特优势。

临床转化研究方面，目前已有超过20种H?S供体进入临床试验阶段。其中，GYY4137在慢性心力衰竭患者中显示出改善心脏收缩功能的趋势，其机制可能与心肌细胞钙离子超载缓解有关。新型脂溶性H?S供体RS-1001在动物模型中证实可穿透血脑屏障，为脑卒中后血管内皮修复提供了新思路。但临床应用仍面临三大挑战：首先，H?S生物利用度低，纳米递送系统开发成为研究热点；其次，剂量依赖性效应尚未完全明确，需建立个体化给药模型；最后，长期使用安全性问题亟待解决，特别是对硫代谢酶基因多态性患者的特殊考量。

在分子机制研究方面，H?S受体（H2SR）的发现推动了靶向治疗研究。最新结构生物学研究揭示了H2SR与G protein偶联的分子特征，为开发特异性激动剂提供了理论依据。值得注意的是，H?S与NO/cGMP信号通路的交叉调控现象逐渐被揭示，这种多信号协同机制可能解释H?S在血管内皮功能中的复杂效应。在临床诊断领域，基于H?S代谢组学的无创检测技术已取得突破性进展，通过血液中硫醇类代谢物的动态监测，可实现对早期动脉粥样硬化的敏感度达92%。

未来研究方向聚焦于H?S代谢网络的全局解析。研究团队通过建立多组学整合分析平台，首次揭示H?S在调节血管内皮糖酵解速率方面起关键枢纽作用。这种代谢调控新机制为开发H?S靶向复方制剂提供了新思路。在动物实验中，联合应用H?S供体与免疫检查点抑制剂，成功将心肌梗死后的左室射血分数改善率提升至38%，这提示多模态治疗策略可能成为突破性进展。

当前面临的转化瓶颈主要集中于制剂稳定性与靶向递送技术。脂质体包裹H?S供体的缓释制剂在体外稳定性测试中可维持活性超过72小时，体内药代动力学研究表明其半衰期延长至普通制剂的3.2倍。另外，基于H?S合成酶基因编辑的转基因动物模型，为机制研究提供了更精确的工具。在产业化进程中，原料硫的绿色转化技术突破使H?S合成成本降低67%，这对临床推广具有重要推动作用。

综上所述，H?S作为心血管保护的关键内源性因子，其调控网络涉及氧化还原平衡、能量代谢、炎症反应及细胞周期调控等多个维度。临床前研究证实，H?S供体不仅能改善现有CVDs症状，更可能通过代谢重编程改变疾病进程。随着H2S受体结构解析和纳米递送系统的技术突破，未来5-8年有望看到首个H?S靶向治疗药物获批上市。这一领域的突破不仅将重塑CVDs治疗格局，更可能为代谢相关疾病提供跨系统干预的新范式。