在受控的人类感染模型中，每日使用Mosnodenvir作为登革热预防措施

《The New England Journal of Medicine》：Daily Mosnodenvir as Dengue Prophylaxis in a Controlled Human Infection Model

登革热预防药物mosnodenvir高剂量组在可控人类感染模型中显著降低DENV-3 RNA负荷（log10 AUC D1–29 P<0.001），未发生严重不良事件。

　　
该研究聚焦于一种新型口服抗病毒药物 Mosnodenvir 在预防登革热（Dengue）感染中的潜力。登革热作为全球性公共卫生威胁，目前尚无特效治疗或预防手段。现有疫苗存在保护周期长、免疫原性不足等问题，而 Mosnodenvir 作为小分子抗病毒药物，通过抑制登革病毒非结构蛋白3（NS3）与NS4B的相互作用发挥作用，其机制与现有疫苗不同，可能为防控提供新思路。

研究采用分阶段临床试验设计，包含两个队列。队列1作为安全性测试和初步剂量探索，共纳入31名健康成人。试验分为三个剂量组（低剂量40mg+10mg，中剂量200mg+50mg，高剂量600mg+200mg）和一个安慰剂组，所有受试者接受DENV-3减毒株皮下接种。主要终点为病毒载量对数面积（log10 AUC_D1–29），次要终点包括安全性、血清学指标、药代动力学特征等。

关键结果显示：高剂量组（600mg+200mg）显著降低病毒载量（P<0.001），且60%受试者未检测到病毒载量（对照组0%）。中剂量组有效率为17%，低剂量组无效。安全性方面，所有不良事件均为轻度至中度，未出现严重不良反应。值得注意的是，高剂量组受试者中，14例出现NS4B基因变异，但未观察到病毒适应性增强或致病性升高的证据。

药代动力学数据显示，药物在加载期（-5至-1天）快速达到血药浓度峰值，并在维持期（1至21天）维持稳定水平。高剂量组的药物浓度显著高于其他组，且半衰期达7.5-11天，支持每日给药的可行性。尽管NS4B变异率100%，但病毒载量峰值和持续时间未超过对照组，提示药物仍能有效抑制病毒复制。

该研究验证了Mosnodenvir作为登革热预防性药物的前景。其优势在于：1）口服给药方便，适合大规模应急使用；2）多血清型活性（通过NS3-NS4B抑制机制）；3）与疫苗形成互补，可能用于未接种疫苗人群或疫苗失败时的补充防控。但需注意，试验采用人工感染模型，样本量较小（高剂量组仅10人），未来需开展更大规模的真实世界研究，特别关注东南亚等高发区的实际效果。

在安全性评估中，尽管出现一例中度的光敏反应和两例轻微肝酶升高，但均未达严重不良事件标准。药物代谢动力学特征显示其具有较长的半衰期，可能支持每周一次给药的优化方案。不过，需进一步观察长期用药后的基因变异积累效应，尤其是NS4B区域突变可能影响病毒与宿主免疫系统的相互作用。

该研究填补了登革热预防药物的空白，为后续开发提供了关键数据。建议后续研究方向包括：1）优化给药方案（如周服剂量）；2）评估对非血清型特异性感染（如登革热疫苗引发的抗体依赖增强效应）；3）开发快速检测试纸以监测预防效果。此外，NS4B变异虽未影响短期疗效，但长期病毒进化趋势仍需持续监测。

在防控策略层面，Mosnodenvir可作为疫苗的补充方案。对于无法接种人群（如孕妇、免疫系统缺陷者），或疫苗免疫衰减期，该药物可能提供临时保护。值得注意的是，研究显示中剂量组（200mg+50mg）已有17%的保护率，提示存在剂量优化空间，可能通过调整加载期与维持期的剂量比例实现更优性价比。

总体而言，该研究为登革热防控提供了突破性进展，验证了新型抗病毒药物在人工感染模型中的有效性。其机制创新性（靶向病毒复制关键步骤）和给药方式（口服每日一次）均优于现有方案，后续临床开发应重点关注真实世界感染率和长期安全性数据。