RECQL4在中枢神经系统肿瘤中的表达模式与靶向治疗新策略

《Journal of Neuropathology & Experimental Neurology》：RECQL4 alterations in gliomas and nerve sheath tumors: Expression patterns and therapeutic implications

本刊推荐：研究人员针对RECQL4在胶质瘤和神经鞘瘤中的作用机制不明确的问题，开展了RECQL4基因变异与蛋白表达模式的多组学研究。通过免疫组化检测发现高级别胶质瘤RECQL4表达显著升高（H-score中位数145），而神经纤维瘤向恶性神经鞘瘤转化过程中表达降低（160 vs 97.5）。功能实验证实RECQL4敲低可通过增强凋亡使肿瘤细胞对ATR抑制剂敏感化，为CNS肿瘤的靶向治疗提供了新方向。

　　

在脑肿瘤研究领域，胶质瘤和恶性外周神经鞘瘤（MPNST）始终是治疗难点。虽然DNA损伤修复机制被证实与肿瘤发生发展密切相关，但RecQ解旋酶家族成员RECQL4在中枢神经系统（CNS）肿瘤中的作用仍如迷雾笼罩。更令人困惑的是，既往研究表明RECQL4过表达可能促进化疗耐药，但其在神经纤维瘤病1型（NF1）相关肿瘤中的表达规律和临床意义却鲜有报道。

为揭开这一谜题，研究团队在《Journal of Neuropathology & Experimental Neurology》上发表了突破性研究。他们首先通过大规模测序数据挖掘发现，在1580例CNS肿瘤中存在4.5%的RECQL4基因变异，其中29.6%可能具有致病性。这一发现提示RECQL4异常可能是部分神经系统肿瘤的分子特征。

研究采用免疫组化（IHC）技术对组织微阵列（TMA）进行精准量化，涵盖21例低级别胶质瘤（LGG）、41例成人型高级别胶质瘤（HGG）以及99例神经鞘瘤。通过H-score评分系统（将染色强度0-2分与阳性细胞百分比0-100%相乘）进行标准化评估。在细胞功能层面，团队利用基因敲低技术构建RECQL4缺陷的胶质瘤（U251）和MPNST（NF90-8、ST88-14）细胞系，通过细胞活力检测和凋亡实验评估ATR抑制剂（AZD6738、VE-821）的敏感性。

RECQL4表达呈现肿瘤类型特异性模式

对胶质瘤亚组的分析显示，RECQL4表达具有显著异质性（P=0.012）。低级别弥漫性胶质瘤（LGDG）中位H-score仅为57.5，局限型低级别胶质瘤（LGCG）为130，而高级别胶质瘤（HGG）表达水平最高（中位数145）。值得注意的是，在神经鞘瘤中观察到更明显的表达差异：神经纤维瘤（中位数160）显著高于MPNST（97.5），且NF1相关MPNST（95）明显低于散发性病例（162.5）。这种表达梯度变化提示RECQL4可能在不同肿瘤发展阶段发挥迥异的作用。

RECQL4缺失增强ATR抑制剂敏感性

功能实验证实，RECQL4敲低虽未显著影响BrdU阳性细胞比例，但通过诱导凋亡显著抑制了肿瘤细胞增殖。在U251胶质瘤细胞中，RECQL4sh5组凋亡率较对照组升高3.2倍；NF90-8 MPNST细胞中RECQL4sh2组凋亡率增加2.8倍。更重要的是，RECQL4缺陷细胞对ATR抑制剂表现出剂量依赖性敏感，尤其在NF90-8细胞系中，AZD6738处理后的生存分数下降幅度达对照组的1.9倍。这种协同效应为临床联合用药提供了实验依据。

讨论与展望

本研究首次系统揭示了RECQL4在CNS肿瘤中的双重角色：在胶质瘤恶性进展中可能起促进作用，而在神经鞘瘤恶性转化中表达下调。这种语境依赖性（context-dependent）特征提示RECQL4可能通过不同的分子通路参与肿瘤发生。值得注意的是，RECQL4表达与端粒替代延长（ALT）状态无显著相关性，这反驳了其通过ALT机制发挥作用的假设。

临床转化方面，RECQL4表达水平可能成为生物标志物，用于筛选ATR抑制剂获益人群。特别是在NF1相关MPNST中，低RECQL4表达或可预测更好的治疗反应。然而，本研究存在一定局限性：未分析IDH1/2突变、MGMT启动子甲基化等分子特征的影响，且样本量仍需扩大。

这项研究不仅深化了对RECQL4在CNS肿瘤中生物学行为的认知，更开辟了靶向RECQL4-ATR轴的治疗新途径。未来需要进一步探索RECQL4调控基因组稳定性的具体机制，以及其与治疗耐药性的关联，为个体化治疗提供更多理论支撑。