基于精细调优MM/PBSA(GBSA)方法提升蛋白-环肽复合物结合亲和力与构象预测性能

《Briefings in Bioinformatics》：Improving the predictive performance of binding affinities and poses for protein–cyclic peptide complexes through fine-tuned MM/PBSA(GBSA)-based methods

本研究针对蛋白-环肽相互作用预测精度不足的难题，系统评估了MM/PBSA(GBSA)方法在结合亲和力预测和构象重排序中的表现。通过优化力场、介电常数等关键参数，研究人员开发出两阶段工作流，使预测相关性提升至Rp=-0.732，较传统方法提升131.6%，为环肽药物设计提供了高效计算工具。

　　

环肽作为生物制药支架具有独特优势，其环状结构赋予高特异性、代谢稳定性和口服生物利用度等特性。2023年FDA批准的5种肽类药物中，3种为环肽药物，充分彰显其临床价值。然而，环肽与靶蛋白相互作用的高精度计算预测仍面临挑战：传统分子对接评分函数在蛋白-环肽复合物结合亲和力预测中表现不佳，最佳评分函数仅能达到Pearson相关系数0.378。

为突破这一瓶颈，浙江大学侯廷军教授团队在《Briefings in Bioinformatics》发表研究，系统评估了分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(MM/PBSA)和分子力学广义波恩表面积(MM/GBSA)方法在蛋白-环肽相互作用预测中的性能。研究团队构建了两个精选数据集：包含50个复合物的结合亲和力数据集和包含81个复合物构象的重排序数据集，通过系统优化力场、介电常数等关键参数，建立了高效预测工作流。

关键技术方法包括：使用AutoDock CrankPep生成对接构象，通过MM/PBSA(GBSA)计算结合自由能，采用六种力场和三种广义波恩模型进行参数优化，结合极性界面分析和分子动力学模拟验证方法稳定性。

P-cp结合亲和力性能评估

研究人员首先在隐式溶剂环境下对能量优化结构进行MM/PBSA(GBSA)结合亲和力预测。结果显示，MM/PBSA在ff03力场和ε_in=2参数组合下获得最佳预测性能(R_p=-0.545)。显式TIP3P溶剂模型中的最佳预测结果为R_p=-0.508，略低于隐式溶剂模型。值得注意的是，5纳秒分子动力学模拟并未改善预测精度，表明能量优化结构已足够用于MM/PBSA(GBSA)计算。

极性界面分组分析

基于界面极性特征将数据集划分为高极性(>0.6)和低极性(≤0.6)子集后，发现高极性子集预测性能显著更优(R_p=0.807)。显式溶剂模型对两个子集的预测均有改善，说明溶剂模型选择需根据界面特性进行调整。

肽链长度影响

将数据集按环肽长度划分为短肽(≤10aa)和长肽(>10aa)子集后，长肽子集表现出更好的预测性能(R_p=-0.587±0.085)，表明MM/PBSA(GBSA)方法更适用于较长环肽体系。

结合构象重排序性能

在构象重排序任务中，MM/PBSA(GBSA)表现出显著优势。对于高极性界面复合物，MM/PBSA(ε_in=2)结合ff14SBonlysc力场在显式TIP3P溶剂中达到36.4%的top-1成功率；低极性界面则适用MM/GBSA(GB^HCT)与ff03力场组合，top-1成功率达65.4%。

两阶段工作流的卓越性能

基于上述发现，研究团队提出了创新的两阶段预测工作流：第一阶段根据界面极性特征选择最优重排序方法筛选top-1构象；第二阶段采用最优评分方法预测结合亲和力。该工作流在24个复合物测试集上达到R_p=-0.732的预测精度，较AutoDock CrankPep提升131.6%，且单次预测仅需3秒，实现了精度与效率的完美平衡。

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本研究通过系统参数优化证实了MM/PBSA(GBSA)方法在蛋白-环肽相互作用预测中的可靠性，建立的计算工作流为环肽药物虚拟筛选和亲和力排序提供了实用工具。创建的基准数据集将为下一代计算模型(如机器学习方法)的开发提供重要资源。该研究不仅解决了当前环肽药物设计中的关键技术难题，更为精准医疗时代的环肽药物开发奠定了坚实基础。