SLC44A1缺失通过破坏胆碱代谢抑制中枢神经系统髓鞘发育：机制解析与靶向干预策略

《Cell Reports》：SLC44A1 deficiency impedes myelin development in the central nervous system

本研究针对SLC44A1缺陷引起的儿童神经退行性疾病缺乏有效治疗的问题，通过构建斑马鱼和小鼠模型，揭示了SLC44A1在少突胶质细胞分化及髓鞘形成中的关键作用。研究发现SLC44A1缺失会破坏胆碱代谢通路，导致磷脂酰胆碱合成障碍，而外源性补充其代谢产物胞磷胆碱可显著改善髓鞘发育缺陷。该成果为SLC44A1相关髓鞘疾病的治疗提供了新靶点。

　　

在生命早期，中枢神经系统的正常发育依赖于少突胶质细胞（Oligodendrocyte, OL）包裹神经元轴突形成髓鞘结构的过程。髓鞘作为神经信号的"绝缘层"，不仅加速神经冲动传导，还为神经元提供长期营养支持。然而，髓鞘发育异常会引发一系列神经发育障碍，包括运动失调、认知衰退等严重后果。近年来研究发现，人类SLC44A1基因（Solute Carrier 44A1）的纯合突变会导致一种新型儿童期神经退行性疾病，患者表现为小脑萎缩和脑白质病变，但目前其分子机制尚未明确，也缺乏有效治疗手段。

为揭示SLC44A1在髓鞘发育中的作用，陈强、陈相等研究人员在《Cell Reports》上发表了最新研究成果。研究团队综合运用单细胞RNA测序、条件性基因敲除、活体成像、脂质组学等技术，通过构建斑马鱼和小鼠模型系统解析了SLC44A1的功能。关键技术方法包括：利用公开单细胞数据库分析基因表达谱；通过Olig1-Cre工具鼠构建OL谱系特异性Slc44a1条件性敲除（cKO）模型；采用透射电镜观察髓鞘超微结构；通过体外原代少突胶质细胞培养进行机制探索；结合脂质组学和代谢组学分析磷脂代谢变化；并利用斑马鱼模型进行活体动态观察和药物干预评价。

SLC44A1在OLs中富集且与髓鞘形成相关

通过分析小鼠中枢神经系统单细胞RNA测序数据，研究发现Slc44a1在成熟少突胶质细胞中特异性高表达，而在神经元、星形胶质细胞等其他神经细胞中表达量极低。原位杂交实验进一步证实，在发育过程中Slc44a1的表达动态与脑髓鞘形成的时间线高度吻合，提示其可能参与髓鞘发育调控。

SLC44A1对发育性髓鞘形成至关重要

研究人员构建了OL谱系特异性Slc44a1条件性敲除小鼠，发现突变体小鼠在多个脑区（包括胼胝体、大脑皮层、小脑等）出现明显的髓鞘形成缺陷。透射电镜分析显示，突变体小鼠视神经和胼胝体中髓鞘化轴突比例显著降低，髓鞘厚度明显变薄，证实SLC44A1缺失严重损害了发育性髓鞘形成。

SLC44A1缺失损害OL成熟和髓鞘生成

通过体内外实验发现，SLC44A1缺陷不影响少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）的增殖，但显著抑制了OPC向成熟OL的分化进程。斑马鱼活体成像显示，Slc44a1b突变体中单个OL形成的髓鞘节段数量和长度均显著减少，动态髓鞘形成过程受阻。

少突胶质细胞SLC44A1缺陷损害运动协调和认知功能

成年Slc44a1 cKO小鼠表现出广泛的髓鞘缺失，并伴随运动协调能力下降和认知功能障碍。旋转棒实验、平衡木测试和新物体识别实验均证实突变体小鼠存在显著的行为缺陷，这与临床患者表现相吻合。

SLC44A1缺陷破坏髓鞘形成和胆碱代谢相关基因表达

RNA测序分析发现，SLC44A1敲除显著下调了与髓鞘形成和胆碱代谢相关的基因表达。其中，磷脂酰胆碱合成途径的关键限速酶PCYT1A表达明显降低，提示胆碱代谢通路异常可能是髓鞘缺陷的重要机制。

SLC44A1是PC合成和胆碱代谢所必需的

脂质组学分析显示，Slc44a1 cKO小鼠髓鞘中多种脂质成分发生改变，其中磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine, PC）下降最为显著。代谢组学进一步发现，胆碱代谢中间产物胞磷胆碱（Citicoline）水平显著降低，表明SLC44A1通过调控胆碱代谢影响PC合成。

胞磷胆碱补充改善SLC44A1缺陷引起的髓鞘形成障碍

研究人员发现外源性补充胞磷胆碱可显著改善Slc44a1突变斑马鱼和小鼠的髓鞘形成缺陷。在突变体中，胞磷胆碱治疗增加了髓鞘化轴突比例和髓鞘厚度，证实了靶向胆碱代谢通路的治疗潜力。

研究结论表明，SLC44A作为少突胶质细胞中富集的胆碱转运蛋白，通过调控胆碱代谢和磷脂酰胆碱合成，在髓鞘发育过程中发挥关键作用。其缺陷会导致髓鞘脂质组成异常，进而引起髓鞘形成障碍。更重要的是，外源性补充胞磷胆碱可有效改善SLC44A1缺陷引起的髓鞘发育异常，这为相关神经退行性疾病的治疗提供了新的策略。该研究不仅揭示了SLC44A1在髓鞘发育中的新功能，也为理解髓鞘疾病发病机制和开发干预措施提供了重要理论基础。