小胶质细胞雌激素受体1信号决定AQP4抗体诱导的神经炎症和脱髓鞘的性别二态性

《Cell Reports》：Microglial estrogen receptor 1 signal designates sexual dimorphism of AQP4 antibody-induced neuroinflammation and demyelination

本研究针对视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)存在的显著性别差异（女性患者比例高达9:1）这一临床现象，揭示了小胶质细胞雌激素受体1(Esr1)信号在AQP4抗体诱导的神经炎症和脱髓鞘过程中的关键作用。研究人员通过激素干预、基因敲除和药物阻断等实验证明，雌性激素通过激活小胶质细胞Esr1信号通路，增强IRF8/PU.1介导的炎症反应，从而导致更严重的脱髓鞘病理。该研究不仅阐明了NMOSD性别二态性的细胞分子机制，还为临床治疗提供了新的潜在靶点，发现临床批准的雌激素受体拮抗剂氟维司群(fulvestrant)能有效缓解疾病严重程度。

　　

在我们的大脑中，有一类特殊的免疫细胞——小胶质细胞，它们如同常驻的"保安"，时刻守护着中枢神经系统的健康。然而，当自身免疫系统出现问题时，这些"保安"可能会过度反应，反而造成神经损伤。视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)就是这样一种自身免疫性疾病，其主要特征是针对星形胶质细胞上的水通道蛋白4(AQP4)的自身抗体攻击，导致神经炎症和髓鞘脱失。令人困惑的是，这种疾病表现出明显的性别偏见，女性患者的发病率是男性的5-9倍。为什么女性更容易患上这种疾病？背后的生物学机制是什么？这些问题一直困扰着神经免疫学领域的研究人员。

为了解开这一谜团，北京大学的研究团队在《Cell Reports》上发表了一项突破性研究。他们发现，小胶质细胞中的雌激素受体1(Esr1)信号是导致NMOSD性别差异的关键因素。雌性激素通过激活这一信号通路，显著增强了小胶质细胞的炎症反应，从而导致更严重的脱髓鞘病理变化。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：建立了AQP4抗体诱导的小鼠疾病模型，通过颅内注射抗AQP4抗体和补体来模拟人类NMOSD的病理特征；利用基因工程小鼠模型，包括小胶质细胞特异性基因敲除小鼠(Cx3cr1CreERT2/+;Irf8^f/f、Cx3cr1CreERT2/+;Esr1^f/f等)；采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术分析小胶质细胞的转录组特征；通过免疫荧光染色、电子显微镜等手段进行病理学评估；使用激素干预(卵巢切除术、雌激素替代)和药物治疗(氟维司群)来验证靶点有效性。

性二态性在AQP4抗体诱导的小鼠神经炎症和脱髓鞘模型中的表现

研究人员首先建立了AQP4抗体诱导的小鼠疾病模型，发现雌性小鼠表现出更强烈的小胶质细胞增殖反应，包括更高的Ki67阳性细胞比例，以及转录因子IRF8和PU.1的表达上调。与此一致的是，雌性小鼠的脱髓鞘程度也更为严重，髓鞘碱性蛋白(MBP)的损失更明显。这些结果首次在实验动物水平证实了AQP4抗体诱导的神经病理存在明显的性别差异。

小胶质细胞Esr1信号促进AQP4抗体诱导的神经炎症和脱髓鞘

通过卵巢切除术去除雌性小鼠的性激素后，疾病严重程度显著减轻，小胶质细胞的增殖和活化明显受抑制。相反，在去势雄性小鼠中进行雌激素替代治疗，则加剧了神经炎症和脱髓鞘。这些结果表明雌性激素在疾病发生中起关键作用。进一步的研究发现，小胶质细胞主要表达Esr1而非Esr2，且雌性小鼠的小胶质细胞Esr1表达水平更高。

小胶质细胞特异性Esr1缺失减轻AQP4抗体诱导的脱髓鞘

为了直接证明小胶质细胞Esr1信号的重要性，研究人员构建了小胶质细胞特异性Esr1敲除小鼠(Cx3cr1CreERT2/+;Esr1^f/f)。这些小鼠在受到AQP4抗体攻击时，小胶质细胞的增殖和活化显著减弱，疾病相关小胶质细胞(DAM)和增殖区域相关小胶质细胞(PAM)亚群的比例下降，促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β的表达也降低。更重要的是，脱髓鞘程度明显减轻，电子显微镜观察显示髓鞘密度和厚度得到更好的保护。

氟维司群改善AQP4抗体诱导的神经炎症和脱髓鞘

最后，研究人员测试了临床批准的雌激素受体拮抗剂氟维司群的疗效。发现该药物能有效抑制小胶质细胞的活化，减轻脱髓鞘程度。当使用CSF1R拮抗剂PLX5622清除小胶质细胞后，氟维司群不再产生额外的保护作用，表明其作用确实主要通过小胶质细胞介导。

这项研究首次阐明了小胶质细胞Esr1信号在NMOSD性别二态性中的关键作用，不仅深化了我们对自身免疫性神经系统疾病发病机制的理解，还为临床治疗提供了新的思路。研究发现氟维司群这一临床已批准药物能有效缓解疾病严重程度，为NMOSD的性别特异性治疗提供了直接的理论依据和潜在的转化方向。

值得注意的是，这项研究也存在一些局限性。例如，疾病模型主要针对大脑而非视神经，因此未能模拟NMOSD患者典型的视觉损伤症状。此外，研究主要关注急性期的病理变化，对于小胶质细胞干预对疾病长期进程的影响仍需进一步探索。

总的来说，这项工作的意义不仅在于解释了NMOSD的性别差异机制，更重要的是提出了靶向小胶质细胞Esr1信号的治疗策略。鉴于雌激素信号在多种自身免疫性疾病中都存在性别差异，这一发现可能对更广泛的自身免疫性神经系统疾病具有启示意义。未来研究可以进一步探索这一机制在其他疾病如多发性硬化、自身免疫性脑炎等中的作用，为性别特异性精准医疗开辟新的道路。