一种新型高生物利用度姜黄提取物配方的安全性评估和胃肠道耐受性：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验

本研究评估了新型姜黄素提取物（TF）在健康成人中每日1000mg剂量的胃肠道耐受性和安全性。结果显示，TF组和安慰剂组在胃肠道症状评分、血液生化指标及不良反应发生率上均无显著差异，表明TF在超过推荐剂量三倍的情况下仍安全。

　　
### 翻 interprete the clinical study on turmeric extract formulation (TF) for gastrointestinal tolerance and safety in healthy adults

#### 研究背景与目的
Turmeric（姜黄）作为传统药用植物和食品添加剂，其活性成分姜黄素oids（如姜黄素、去甲姜黄素等）因抗氧化、抗炎等特性备受关注。然而，尽管已有大量研究验证其疗效，但关于高剂量姜黄补充剂（尤其是新型增强生物利用度的配方）在健康人群中的长期耐受性和安全性仍缺乏临床数据。2019年后，意大利、比利时等地曾报告多例与姜黄补充剂相关的急性肝损伤病例，引发监管机构对新型姜黄制剂安全性的担忧。在此背景下，Givaudan France Naturals团队开展了一项为期5周的随机双盲对照试验，旨在评估新型姜黄提取配方（TF）在健康成人中的胃肠道耐受性和整体安全性。

#### 关键方法设计
1. **研究类型与样本量**：采用单中心、随机、双盲、平行组对照设计，最终纳入60名健康成年人（男女各半），每组30人。样本量基于预实验和类似研究的脱落率估算，确保统计效力。
2. **干预方案**：
- **实验组**：每日服用4粒TF胶囊（每粒含250mg配方，总剂量1000mg），主要成分为标准化姜黄提取物（>30%姜黄素oids）及辅助成分（如 gum阿拉伯胶、向日葵油、奎拉纳树皮提取物）。
- **对照组**：每日服用4粒安慰剂胶囊（含360mg麦芽糊精，用于匹配体积）。
- **剂量依据**：基于前期动物实验（大鼠90天毒理学研究显示最大耐受剂量为3000mg/kg体重/日），通过100倍安全余量计算人体等效剂量为2100mg/日，最终选择1000mg/日（为推荐剂量300mg/日的3倍以上）。
3. **评估指标**：
- **胃肠道耐受性**：包括腹胀、腹痛、胃部噪音、放屁频率及Bristol粪便评分等，通过标准化问卷量化。
- **安全性监测**：涵盖血常规、生化指标（肝酶、电解质、血脂等）、尿液分析及不良事件（AEs）记录。
- **生活质量**：采用Gastrointestinal Quality of Life（GIQLI）量表评估症状、情绪、社会功能等。
4. **偏倚控制**：采用动态最小化算法平衡性别比例，并通过3日饮食日志和体力活动问卷（IPAQ）控制饮食和运动变量对结果的干扰。

#### 主要研究结果
1. **胃肠道耐受性**：
- **综合评分**：TF组与安慰剂组在胃肠道耐受性综合得分（0-50分）上无统计学差异（TF组5.40±5.79 vs 安慰剂组5.61±6.36，p=0.9751）。
- **分项指标**：除女性TF组在腹痛评分（1.61±2.31 vs 安慰剂组0.50±0.89，p=0.0151）和胃部噪音（1.35±2.04 vs 0.78±1.27，p=0.0122）略有升高外，其他症状（腹胀、放屁、排便频率和性状）均无显著差异。
- **性别差异**：腹痛评分的性别交互效应显著（p<0.05），但分析显示仅女性TF组存在统计学差异，且实际评分仍处于极低水平（满分10分）。

2. **安全性评估**：
- **实验室指标**：TF组仅钙离子水平显著高于安慰剂组（9.15±0.37 vs 8.90±0.62，p=0.0327），但仍在正常范围内；无机磷、血糖等关键指标无差异。
- **不良事件（AEs）**：
- 总发生率：TF组32例（73.3%），安慰剂组25例（83.3%），无显著差异。
- 严重AE：两组均无发生；安慰剂组5例（16.7%）、TF组1例（3.3%）为中度AE。
- 特殊案例：3例高胆红素血症（2例TF组、1例安慰剂组），经追溯发现其中2例存在Gilbert综合征（遗传性胆红素代谢异常），1例为未诊断的肝功能波动，均排除与TF相关。
- **肝功能指标**：ALT、AST、ALP等肝酶水平无异常，总胆红素波动符合个体生理差异。

3. **生活质量（GIQLI）**：
- **全球评分**：TF组93.0±5.31 vs 安慰剂组92.8±4.30（p=0.8294），无显著差异。
- **分项表现**：
- **情绪与社交功能**：两组均无差异。
- **体力功能**：男性TF组评分显著高于安慰剂组（p=0.0338），可能与姜黄素oids改善运动后恢复的潜在机制相关，但未观察到剂量依赖性效应。

#### 与其他研究的对比分析
1. **与传统姜黄补充剂的差异**：
- 此前有研究显示，姜黄素oids的生物利用度极低（口服吸收率<3%），需依赖高剂量（>1500mg/日）或辅助成分（如黑胡椒素、脂质体）提升吸收。然而，高剂量易引发胃肠道刺激，而含piperine的配方曾导致多例肝损伤报告（如意大利2019年病例）。
- TF配方通过复合基质（阿拉伯胶增强溶解性，奎拉纳树皮抑制代谢酶）显著提高姜黄素oids生物利用度（单次剂量300mg即可达到标准提取物1500mg的疗效），但本研究显示即使1000mg/日仍安全。

2. **与其他临床试验的关联性**：
- 部分研究专注于特定疾病（如肠道炎症、关节炎）的疗效，但未系统评估长期安全性。例如，一项针对抑郁症的随机双盲试验中，姜黄补充剂未观察到肝毒性，但样本量较小（n=60）。
- 本研究与2019年意大利肝损伤病例的对比显示，TF的辅助成分可能通过以下途径降低风险：
- **阿拉伯胶**：形成物理屏障延缓胃酸降解，减少刺激性成分直接接触消化道黏膜。
- **奎拉纳树皮提取物**：抑制β-葡萄糖苷酶活性，减少姜黄素oids的代谢损耗，从而降低肝脏负担。

#### 讨论与临床意义
1. **剂量安全性验证**：
- 推荐剂量（300mg/日）通常用于缓解轻中度炎症，但本研究证实，在优化配方下，1000mg/日（超推荐量3倍）仍能被健康人群安全耐受，为高剂量姜黄素oids的临床应用提供了依据。

2. **性别差异的可能机制**：
- 女性TF组腹痛评分升高可能与性别差异的肠道菌群或激素水平相关，但需进一步研究确认。动物实验显示，姜黄素oids的代谢途径存在性别差异（女性首过效应更低），但本试验中未观察到整体肝酶异常。

3. **肝损伤风险防控**：
- 研究强调，新型姜黄制剂需通过毒理学（如肝小叶病理学检查）和临床研究双重验证安全性，尤其需关注潜在遗传性胆汁淤积症患者。TF配方因辅助成分的协同作用，可能降低传统姜黄制剂的肝毒性风险。

4. **监管与市场影响**：
- 当前欧盟、美国等将姜黄作为“传统草药用途”（THMPD）或GRAS（公认安全）类别管理，但缺乏针对增强型配方的专项评估。本研究结果可支持监管机构调整分类，允许更高生物利用度的姜黄制剂进入市场。
- 预计2033年全球姜黄补充剂市场规模将达71亿美元，其中高吸收性产品占比提升可能推动TF类产品成为主流。

#### 局限性与未来研究方向
1. **局限性**：
- 样本量较小（n=60），且仅纳入健康成人，未覆盖孕妇、肝病患者等特殊群体。
- 长期安全性（如>1年）和剂量依赖性效应需进一步验证。

2. **未来研究建议**：
- 建议开展多中心、大样本研究（n>200），纳入不同年龄段和基础疾病人群。
- 探索TF配方与其他辅助成分（如姜黄素oids与姜黄素纳米颗粒复合）的协同效应。
- 结合代谢组学分析，明确TF组分对肠道菌群和肝代谢通路的调控机制。

#### 结论
本研究证实，新型姜黄提取配方（TF）在每日1000mg剂量下，5周内对健康成人胃肠功能无负面影响，且未引发肝酶异常或胆汁淤积。其安全性高于传统姜黄补充剂，可能与复合基质优化了姜黄素oids的吸收途径并抑制代谢产物毒性有关。建议监管机构将“高生物利用度姜黄制剂”单独分类，并基于本研究数据制定更精细的剂量指南。