尼塔佐沙尼德通过靶向IMPA1-RAGE信号通路，逆转肺动脉高压患者的肺血管重构

《Toxicology and Applied Pharmacology》：Nitazoxanide reverses pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension by targeting the IMPA1-RAGE signaling axis

肺动脉高压（PH）由肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）异常增殖和血管重塑引发，现有疗法难以逆转结构改变。本研究证实FDA批准的抗寄生虫药硝唑异酮（Nit）通过靶向肌醇单磷酸酶1（IMPA1），抑制PI3K/Akt/mTOR通路，减少PASMCs糖酵解并逆转PH相关肺血管重塑及右心室肥厚。动物实验显示Nit显著降低PAH模型中肺动脉压力及血管重塑程度，改善右心功能。机制研究首次揭示Nit直接作用于IMPA1-RAGE轴，为PH治疗提供新型靶向策略。

　　

王迪|黄宁|蔡明远|黄瑞华|朱晓云|胡长平

中南大学湘雅药学院药理学系，中国湖南长沙410013

摘要

肺动脉高压（PH）是一种危及生命的疾病，其特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖和迁移，导致肺血管重构、肺血管阻力（PVR）升高以及肺动脉压力（PAP）增加。这些病理变化最终会引起右心室肥厚、右心衰竭和死亡。目前的治疗方法未能充分解决PH中的血管重构问题。因此，迫切需要针对PASMCs增殖和血管重构的新治疗策略。硝唑沙尼德（Nitazoxanide）是一种经FDA批准的抗寄生虫药物，具有良好的安全性和生物利用度，在包括SU5416/缺氧模型和单克罗他林（monocrotaline）大鼠模型在内的PH实验模型中显著降低了PAP并减轻了肺血管重构。通过药物亲和力响应目标稳定性（DARTS）、细胞热位移测定（CETSA）、共免疫沉淀和Western blot分析，我们发现肌醇单磷酸酶1（IMPA1）是硝唑沙尼德的一个新的直接分子靶点。机制上，硝唑沙尼德通过抑制IMPA1-RAGE相互作用，从而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的下游激活，并减弱PH中PASMCs的糖酵解增强。总体而言，我们的发现表明硝唑沙尼德是治疗肺血管重构和肺动脉高压的有希望的候选药物。

引言

肺动脉高压（PH）是一种危及生命的肺血管疾病，其特征是静息状态下平均肺动脉压力（mPAP）持续升高超过20毫米汞柱，由小肺动脉的病理性收缩和重构引起（Hemnes等人，2022；Sommer等人，2021；Ghofrani等人，2025；Ruopp和Cockrill，2022）。这种血流动力学紊乱给右心室（RV）带来过重的后负荷，引发代偿性肥大反应，最终导致RV失代偿、右心衰竭和早死（Vonk Noordegraaf和Galiè，2011；Oknińska等人，2024）。从病理生物学角度来看，PH的特点是肺血管细胞（内皮细胞、平滑肌细胞（PASMCs）和纤维细胞的异常增殖和功能障碍，导致内膜增生、中层肥厚和血管腔狭窄（Archer等人，2010；Xu等人，2021；Masri等人，2007；Archer等人，2008；Larissa和Shimoda，2013）。这些结构改变通过遗传因素（如BMPR2突变）（Deng等人，2000；Lane等人，2000；Montani等人，2021）、表观遗传因素和环境因素以及TGF-β、Rho激酶和代谢重编程等失调的信号通路共同作用，导致肺血管阻力（PVR）升高（Xu等人，2021；Hernandez-Saavedra等人，2020；Ma等人，2023）。

根据2022年ESC/ERS指南，PH临床分为五类：肺动脉高压（PAH，第1组）、与左心疾病相关的PH（第2组）、肺疾病/缺氧（第3组）、慢性血栓栓塞性疾病（CTEPH，第4组）和多因素机制（第5组）。PH具有异质性的病因，但共同的特征是进行性的肺血管重构（Mocumbi等人，2024）。对于第1组PH，一氧化氮、前列腺素和内皮素-1通路仍是经典的治疗靶点（Xu等人，2004）；而其他类型的PH治疗方案需要根据其特定的病因进行定制，靶点的优先级也应根据病因进行调整。虽然这些药物可以改善短期血流动力学和功能能力（例如6分钟步行距离），但无法逆转已建立的血管重构，导致长期预后不佳：PH患者的 median survival 仍约为7年，3年死亡率在20%–30%之间。新兴的干预措施如sotatercept（一种针对骨形态发生蛋白信号通路的激活素受体抑制剂）在减轻RV重构和临床恶化方面显示出潜力（Kang，2024；Humbert等人，2021），但其对疾病进展和生存的影响尚未得到证实，这突显了同时解决血管扩张和结构重构问题的治疗的迫切需求。

一个关键的未满足需求是抑制异常的PASMCs增殖和细胞外基质沉积——这是血管重构的标志。临床前证据表明尼可刹米（Niclosamide）通过抑制STAT3和抗纤维化作用具有潜力，但其临床应用受到药代动力学不佳的限制（Braga等人，2020；Xiao等人，2018）。硝唑沙尼德（Nit）是一种结构相关的经FDA批准的抗寄生虫药物（自2004年起使用），具有优异的生物利用度和安全性，成为了一个有希望的候选药物（Ma等人，2023；Jasenosky等人，2019；Li等人，2022）。Nit在类风湿性关节炎、射血分数保留的心力衰竭、2型糖尿病和衰老等临床治疗中显示出良好的治疗效果（Prajapati和Doshi，2025；Chen等人，2025；Ghonaim等人，2025；Li等人，2024）。利用与尼可刹米的结构同源性和共享靶点，Nit被认为可以通过调节线粒体生物能量和与细胞生长（如mTOR、AMPK）及生存相关的信号通路来调控PASMCs的增殖和代谢重编程（Li等人，2022；Senkowski等人，2015；Liu等人，2024）。

本研究旨在探讨Nit是否能在体外和体内抑制PASMCs的增殖，并影响与细胞生长和生存相关的信号通路。阐明这些机制可能使Nit成为一种同时解决血管收缩和重构问题的新治疗策略，这两个过程对PH的进展至关重要。

部分摘录

动物研究

雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（180–200克）来自中国中南大学湘雅医学院的实验动物中心（SCXX (XIANG) 2021–0034）。本研究严格遵循NIH《实验室动物护理和使用指南》的规定进行，伦理方案（编号CSU2021008）已获得中南大学湘雅医学院医学动物福利委员会的批准。大鼠在

硝唑沙尼德在SuHx和MCT大鼠中逆转了肺动脉高压

文献回顾显示，不同疾病模型中给予大鼠的硝唑沙尼德口服灌胃剂量存在显著差异。例如，在脑囊尾蚴病模型中剂量为7.5毫克/千克体重，在糖尿病大鼠模型中剂量高达200毫克/千克体重（Ruiz-Olmedo等人，2017；Elaidy等人，2018；Suresh等人，2016）。基于这些报告，我们最初为研究选择了25、50、100和200毫克/千克体重的口服灌胃剂量。然而，严重的

讨论

本研究表明，硝唑沙尼德这种经FDA批准的抗寄生虫药物通过靶向IMPA1（此前未被识别的PH发病机制中的关键分子枢纽），在临床前模型中有效逆转了PH。在MCT和SuHx诱导的PH大鼠模型中，Nit显著降低了RVSP，减轻了肺动脉重构，并通过超声心动图参数（如TAPSE和PAT/PET）改善了右心室功能。这些效果超出了对症治疗的效果，表明Nit具有潜力

CRediT作者贡献声明

王迪：撰写——原始草稿、方法学、研究、数据分析。黄宁：撰写——审稿与编辑、方法学、概念构思。蔡明远：方法学、数据分析。黄瑞华：方法学、数据分析。朱晓云：撰写——审稿与编辑、监督、方法学、研究、数据分析、概念构思。胡长平：撰写——审稿与编辑、资金获取、概念构思。

未引用的参考文献

Xu和Erzurum，2010

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号82241025、82173817、82300079）的支持。