埃及儿童苯丙酮尿症临床流行病学特征的多中心研究：新生儿筛查与饮食管理对神经发育结局的影响

《Scientific Reports》：A multicenter study on clinico-epidemiological profile of phenylketonuria in Egyptian children

本研究针对埃及苯丙酮尿症（PKU）流行病学数据缺乏及治疗结局影响因素不明的问题，开展了首个多中心回顾性研究。结果显示，早期新生儿筛查（NBS）诊断率高达67.7%，显著降低了发育迟缓（DD）发生率（3.2% vs. 100%）；饮食依从性（79.5%）与较低的苯丙氨酸（Phe）水平和并发症风险相关；同时揭示了四氢生物蝶呤（BH4）缺乏（1.6%）的特殊性。研究强调了NBS项目、个体化饮食管理及BH4缺乏早期识别在改善PKU患儿预后中的关键作用。

　　

在遗传代谢病的大家族中，有一种名为苯丙酮尿症（Phenylketonuria, PKU）的疾病尤为引人关注。它是一种常染色体隐性遗传病，由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）的活性缺陷，导致体内苯丙氨酸（Phe）无法正常转化为酪氨酸，从而在血液和大脑中异常蓄积。这种蓄积如同一种“隐形毒素”，若不加以干预，会对正在发育的神经系统造成严重损害，导致智力障碍、发育迟缓、癫痫、行为异常等一系列不可逆的后果。幸运的是，PKU是一种可防可治的疾病，其关键就在于“早”——早发现、早诊断、早治疗。新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）项目的实施，正是打开这扇“希望之门”的钥匙。通过采集新生儿足跟血进行检测，可以在出现临床症状前识别出患病婴儿，并立即开始严格的饮食管理，即终身限制天然蛋白质摄入，同时补充特殊医学配方食品，以维持血液苯丙氨酸在安全水平。

自2015年起，埃及将PKU纳入国家新生儿筛查计划，标志着该国在预防出生缺陷方面迈出了重要一步。然而，在全国范围内推行这一计划后，埃及PKU患儿的整体临床特征如何？新生儿筛查的实际效果怎样？治疗过程中的挑战（如饮食依从性）对患儿结局有何影响？除了经典的PAH缺乏型PKU，另一种更为复杂、涉及神经递质合成的四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin, BH₄）缺乏症在埃及患儿中的情况又如何？这些问题都亟待通过大规模的研究来解答。为此，由曼苏拉大学等多家机构的研究人员联合开展了一项多中心回顾性横断面研究，旨在全面描绘埃及PKU患儿的临床流行病学图谱，评估早期诊断和饮食管理的成效，并深入探讨影响其神经发育和生长发育的关键因素。这项研究的结果已发表在《Scientific Reports》期刊上。

本研究主要采用了回顾性数据收集和分析的方法。研究团队从埃及曼苏拉、明亚、索哈杰和坦塔四所大学医院2014年1月至2025年1月期间的病历中，纳入了365名0-18岁的PKU患儿数据。关键研究方法包括：利用新生儿干血斑样本通过串联质谱（MS/MS）技术进行PKU筛查和诊断；根据初始血苯丙氨酸水平对PKU表型进行分类（经典、中度、轻度PKU及轻度高苯丙氨酸血症）；通过BH₄负荷试验诊断BH₄缺乏症；使用丹佛发育筛查测验（DDST）和临床评估工具判断神经发育状况；通过WHO生长曲线图评估生长发育参数；并详细记录了患儿的饮食依从性情况。数据采用SPSS统计软件进行分析。

研究结果

1. 患者基本特征与表型分布

研究共纳入365名PKU患儿，男女比例接近（51% vs. 49%）。绝大多数患儿来自农村地区（64.5%），且父母近亲结婚的比例很高（76.2%），有阳性家族史的占27.7%。这符合常染色体隐性遗传病的特点。就PKU表型而言，最常见的是经典PKU（36.3%），其次是轻度PKU（26%）、中度PKU（24.1%）和轻度高苯丙氨酸血症（12.1%），而BH₄缺乏症较为罕见，仅占1.6%（6例）。

2. 早期诊断与晚期诊断的显著差异

一个令人鼓舞的发现是，通过国家新生儿筛查计划在新生儿期得到早期诊断的患儿占67.7%（247例），而因出现症状后才被确诊的晚期诊断患儿占32.3%（118例）。统计分析显示，这两组患儿在结局上存在天壤之别。所有晚期诊断的患儿（100%）均出现了发育迟缓，其中12.7%还伴有癫痫。相比之下，早期诊断组中仅有3.2%的患儿出现发育迟缓，癫痫发生率为2%。此外，晚期诊断患儿的年龄中位数（10.8岁）显著高于早期诊断组（5岁），这反映了在NBS项目开展前出生的患儿所经历的诊断延迟。尽管两组在饮食依从性和随访血苯丙氨酸水平上无显著差异，但早期诊断在预防严重神经发育并发症方面的保护作用极其突出。

3. BH₄缺乏症的特殊性

尽管早期诊断和饮食管理对大多数PKU患儿有效，但研究揭示了BH₄缺乏症这一特殊挑战。在6例BH₄缺乏症患儿中，虽有5例在新生儿期通过筛查确诊并接受了饮食管理，但所有患儿均出现发育迟缓，66.7%（4例）伴有癫痫。他们的血苯丙氨酸水平中位数（361.5 μmol/L）仅略高于正常上限。这表明BH₄缺乏症的神经系统损害并非单纯由高苯丙氨酸血症引起，更主要的是由于BH₄作为酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶等重要辅酶的缺失，直接影响了多巴胺、5-羟色胺等神经递质的合成。

4. 饮食依从性的关键作用

饮食管理是PKU治疗的基石。本研究显示，79.5%的患儿能够坚持苯丙氨酸限制饮食。饮食依从与否对患儿状况产生了深远影响。与非依从组相比，饮食依从组患儿的随访血苯丙氨酸水平中位数显著更低（260 μmol/L vs. 700 μmol/L），并且发育迟缓（31% vs. 48%）、龋齿（20.7% vs. 48%）、体重偏低（8.6% vs. 9.3%）和身材矮小（13% vs. 14.7%）的发生率均显著降低。研究还发现，城市地区的患儿饮食依从性更好，这可能与教育水平、社会经济因素和医疗资源可及性有关。

5. 发育迟缓的多因素分析

研究进一步分析了导致发育迟缓的风险因素。多变量分析确认，晚期诊断、较高的初始血苯丙氨酸水平（>1200 μmol/L）、经典PKU表型以及BH₄缺乏是发育迟缓的独立危险因素。即使在饮食依从且血苯丙氨酸控制良好的患儿中，晚期诊断和BH₄缺乏的患儿依然面临极高的发育迟缓风险。这凸显了神经发育结局受到诊断时机、疾病严重程度和病理生理机制多重因素的影响。

6. 营养状况与相关并发症

值得欣慰的是，大多数PKU患儿（77.8%）体重和（74.2%）身高处于同龄正常范围，说明早期诊断和规范管理能保障基本生长发育。然而，仍有9.9%的患儿出现了蛋白质营养不良（表现为脱发、皮炎等），并且这部分患儿发生体重偏低（55.6%）、身材矮小（44.4%）和龋齿（47.2%）的风险显著更高。龋齿的高发可能与PKU饮食中高糖、高碳水化合物含量以及特殊医学配方食品的口感需要借助甜味剂来改善有关。

结论与意义

本研究是埃及首个大规模、多中心的PKU临床流行病学研究，系统地揭示了该国PKU患儿的疾病谱、诊疗现状和结局影响因素。其主要结论和重要意义在于：

首先，研究充分肯定了埃及国家新生儿筛查项目的巨大成功和公共卫生价值。高达67.7%的早期诊断率以及早期诊断组极低的神经发育并发症发生率，强有力地证明了NBS是阻断PKU导致智力残疾的最有效手段。

其次，研究深入剖析了治疗过程中的核心环节——饮食依从性。结果明确显示，坚持饮食管理是维持代谢稳定、预防长期身体和认知并发症的关键。同时，研究也警示了过度限制蛋白质可能导致的营养不良及其对生长和口腔健康（龋齿）的负面影响，强调了个体化、精细化营养管理的重要性。

第三，研究特别关注了BH₄缺乏症这一容易被忽视的亚型。尽管其发病率低，但即使经过早期诊断和常规饮食治疗，患儿仍普遍出现严重神经发育问题。这提示临床医生需要对此类患儿保持高度警惕，及时进行BH_{4负荷试验，因为他们的治疗策略除了饮食控制外，还可能需补充BH4或神经递质前体，与经典PKU不同。}

综上所述，这项研究为埃及乃至具有相似人口特征地区的PKU防治工作提供了宝贵的实证依据。它强调，改善PKU患儿预后是一个系统工程，需要持续强化NBS项目、提高公众和医务人员对PKU和BH₄缺乏症的认识、保障特殊医学食品的供应和可及性、加强家庭营养指导与支持、并开展常规的生长发育监测、营养评估和口腔护理。此外，针对高发的近亲结婚现象，加强遗传咨询和婚前指导也显得尤为重要。通过多管齐下，才能最大程度地帮助这些患儿实现正常发育，拥有高质量的生活。