局部晚期直肠癌全新辅助治疗后的生活质量与晚期毒性——LARCT-US研究

《Radiotherapy and Oncology》：Quality of life and late toxicity after total neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer – LARCT-US

本研究评估了瑞典大型真实世界队列中接受简化的TNT-protocol（LARCT-US）的局部晚期rectal cancer（LARC）患者的生存质量（QoL）和晚期毒性。结果显示，大多数患者的QoL评分较高，最常见的症状是腹胀、尿频和疲劳。晚期毒性在3年和5年随访中的发生率分别为12%和8%，与Rapido试验结果相似。结论是简化的TNT方案在保证肿瘤学效果的同时，QoL和晚期毒性较低。

　　
本研究由瑞典乌普萨拉大学免疫学、遗传学与病理学系的Israa Imam、Tanweera Khan、Per J Nilsson和Bengt Glimelius团队主导，旨在评估局部晚期直肠癌（LARC）患者接受总新辅助治疗（TNT）方案后生活质量（QoL）及远期毒性风险。研究基于瑞典16家医院的前瞻性临床试验（LARCT-US）及同期回顾性注册数据（AdmL），纳入472例接受短程放疗（5×5 Gy）联合化疗（4周期CAPOX或6周期改良FOLFOX-6）的LARC患者，通过长期随访分析QoL及晚期毒性。

**研究设计**
LARCT-US为前瞻性多中心队列研究（NCT03729687），纳入2016-2020年间273例LARC患者，化疗周期较RAPIDO试验减少2个周期。同时纳入189例非试验但治疗方案相似的回顾性患者（AdmL）。QoL评估采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）标准问卷（QLQ-C30、QLQ-CR29）及LARS评分（低 anterior resection syndrome），分别在术后3年和5年进行随访。晚期毒性按CTCAE 4.0标准记录，严重并发症（如吻合口漏、疝气）需手术干预者计入3+级毒性。

**核心发现**
1. **肿瘤控制与手术结局**
327例接受根治性手术的患者中，ypT0（病理完全缓解）率25.3%，ypN0（无淋巴结转移）率60.4%，均优于传统术前放化疗（CRT）方案。局部复发率（LRR）为0.6%，远低于RAPIDO试验（5.4%）。前瞻性组与回顾性组在病理完全缓解率（pCR）及无病生存期（DFS）上无显著差异。

2. **生活质量表现**
144例完成3年随访的QoL数据显示：全球健康评分（GHS）均值73分（正常范围为0-100），生理、角色、社会及认知功能评分均接近86分。症状方面，腹部胀气（均值35分）、尿频（28分）和疲劳（21分）为最常见问题。需指出的是，问卷发放因新冠疫情延迟，部分数据延至5年随访时完成。

3. **远期毒性风险**
3年随访中，265例手术患者中12.1%出现3+级毒性，主要表现为疝气（3%）、吻合口并发症（3%）；5年随访时毒性发生率降至8.0%（16/254）。与RAPIDO试验对比，LARCT-US患者神经毒性发生率更低（8.5% vs 21.5%），但肠梗阻等消化道并发症比例相似。

4. **低位前切除综合征（LARS）特征**
53例低位前切除患者中，79%存在LARS（轻度47%，重度32%），与RAPIDO试验（LARS总发生率78%，重度59%）存在差异。W&W（观察等待）患者中81%出现LARS，但样本量较小（n=22）。

**临床意义与局限性**
研究证实：① 短程放疗联合4周期化疗可安全应用于高龄、共病患者；② 尽管化疗周期减少，但神经毒性发生率显著低于传统方案（如RAPIDO的21.5%）；③ 疝气、吻合口并发症为主要远期风险，与手术范围扩大（如扩大根治术占比21%）相关。
局限性包括：① 缺乏基线QoL数据，难以排除基线差异影响；② 回顾性数据（AdmL）可能存在登记不完整问题；③ W&W组样本量不足，需进一步验证LARS评分适用性。

**对比现有研究**
与STELLAR试验（TNT vs CRT，5年QoL无显著差异）及UNICANCER-PRODIGE 23（FOLFIRINOX联合放疗与单纯放疗比较）结果一致，表明TNT方案不会显著降低QoL。但需注意：
- RAPIDO试验采用IMRT（调强放疗），而LARCT-US多采用3D-CRT（三维放疗），后者在瑞典临床实践中更常见。
- 患者基线特征差异（如LARCT-US患者年龄更大，cT4N+占比更高），可能影响毒性发生率。
- 虽然TNT组pCR率（25%）低于RAPIDO（实验组pCR 33%），但本研究的pCR仍达到临床可接受水平（≥20%为国际标准）。

**实践启示**
该研究验证了改良TNT方案（短程放疗+4周期化疗）在降低远期毒性风险（8%）及维持QoL（GHS 73分）方面的可行性，为LARC患者提供更优治疗选择。建议临床实践中：
1. 优先采用3D-CRT技术以减少放射性肠炎风险
2. 术后应常规筛查LARS（建议使用改良版LARS问卷）
3. 高龄/共病患者可考虑4周期CAPOX方案以平衡疗效与安全性
4. 需开发专用W&W患者QoL评估工具（当前研究采用非标准化问卷）

**未来研究方向**
需开展多中心研究验证：① LARS评分在W&W人群中的信效度；② 5年随访中QoL持续变化趋势；③ 不同放疗技术（3D-CRT vs IMRT）对LARS发生率的影响；④ 基于生物标志物（如NAR评分）的分层治疗策略。