薛北静注射液通过诱导CCR2hi单核细胞的铁死亡（ferroptosis）来缓解败血症引起的急性肺损伤

《Phytomedicine》：Xuebijing injection alleviates sepsis-induced acute lung injury by triggering ferroptosis of CCR2hi monocytes

Xuebijing注射液通过诱导铁死亡抑制肺部炎症反应，作用于CCR2hi巨噬细胞，机制涉及Nrf2/HO-1通路，并在敲除模型中得到验证。

　　
中药复方制剂Xuebijing注射剂（XBJ）在脓毒症相关急性肺损伤（ALI）治疗中的分子机制研究

背景与临床价值
脓毒症作为重症医学领域的重要课题，其引发的急性肺损伤（ALI）具有高致死率的特点。尽管临床指南推荐早期抗生素联合生命支持治疗，但缺乏特异性分子靶向疗法仍是重大挑战。近年来，基于传统中药复方的现代制剂XBJ在改善脓毒症患者临床结局方面展现出显著优势。多中心临床研究证实，XBJ可使脓毒症患者的28天死亡率降低至18.8%，显著优于对照组的26.1%。在新冠肺炎重症治疗中，XBJ不仅改善临床症状，还能降低病毒核酸阳性率。然而，其作用机制尚未完全阐明，特别是针对单核细胞介导的炎症调控通路存在研究空白。

研究设计与方法
研究团队采用多维度实验策略，构建了CLP（盲肠结扎穿刺）和LPS诱导的两种小鼠脓毒症模型。通过比较野生型（WT）、CCR2基因敲除（?/?）和Nrf2基因敲除（?/?）小鼠的肺组织病理学变化，结合实时荧光定量PCR（RT-PCR）和流式细胞术分析，系统评估了XBJ的疗效机制。实验采用组织病理学评估肺损伤程度，免疫荧光技术观察单核细胞浸润情况，Western blotting检测炎症相关信号通路蛋白表达。

核心发现与机制解析
实验首次揭示了XBJ通过靶向调控单核细胞铁死亡程序改善ALI的分子机制。具体表现为：在WT小鼠模型中，XBJ显著降低肺部CCR2高表达单核细胞比例（减少达42.7%），且该效应独立于骨髓单核细胞动员和肺血管紧密连接蛋白表达水平。值得注意的是，CCR2基因敲除小鼠中XBJ的肺保护作用完全消失，证实该受体是疗效的关键靶点。

研究进一步发现，XBJ通过激活Nrf2/HO-1信号通路诱导单核细胞铁死亡。实验组中LPS刺激的单核细胞呈现典型铁死亡特征，包括脂质过氧化标志物累积和铁依赖性细胞死亡程序激活。关键验证实验显示，添加铁死亡抑制剂ferrostatin-1可使XBJ的促存活效应完全逆转，同时增强促炎细胞因子水平。这种双重调节作用表明，XBJ通过精准调控单核细胞死亡状态来平衡炎症反应。

信号通路层面的研究发现，XBJ显著上调HO-1蛋白表达水平（较对照组提高2.3倍），并激活Nrf2的核转位过程。在Nrf2基因敲除小鼠中，XBJ无法诱导单核细胞铁死亡，且肺部促炎因子IL-6和TNF-α水平较野生型升高37.2%和28.5%。机制研究还揭示了XBJ的独特成分组合，其中紫花地丁素（Salvia miltiorrhiza extract）通过调节谷胱甘肽合成酶活性间接增强铁死亡效应，而芍药苷（Paeoniflorin）则通过抑制NF-κB信号通路阻断促炎因子释放。

单核细胞功能调控网络
研究构建了单核细胞在脓毒症中动态变化的调控网络模型。正常情况下，单核细胞通过CCR2/CCL2轴实现骨髓驻留向循环状态的动态平衡。在脓毒症微环境中，这种平衡被打破，导致大量CCR2hi单核细胞（占比从正常状态的12%升高至38%）向肺部迁移并分化为促炎M1型巨噬细胞。XBJ通过双重机制干预这一过程：一方面诱导铁死亡清除过度活化的单核细胞（死亡率达64.3%），另一方面促进剩余单核细胞向抗炎M2型分化（CD163+细胞比例提高至79.6%）。

临床转化价值
该研究为传统中药复方的作用机制提供了现代药理学验证。XBJ的"精准靶向"特性体现在：1）选择特定表型单核细胞（CCR2hi）作为作用靶点，避免对中性粒细胞（CCR2lo）的过度抑制；2）通过铁死亡调控平衡促炎/抗炎细胞因子网络，而非简单抑制炎症反应；3）机制涉及Nrf2/HO-1轴和铁死亡双重通路，为复方成分协同作用提供了理论依据。

创新点与理论突破
1. 发现单核细胞铁死亡在脓毒症肺损伤中的核心调控作用
2. 首次明确中药复方通过Nrf2/HO-1轴调控铁死亡的分子机制
3. 揭示CCR2作为单核细胞浸润的关键分子开关
4. 建立中药复方"靶向清除-调节分化"的双向调控模型

研究局限与未来方向
尽管实验证实了XBJ的分子机制，但仍存在以下待解问题：1）铁死亡与线粒体凋亡通路的交互作用尚未阐明；2）复方中不同活性成分的协同/拮抗关系需要进一步解析；3）临床转化中需验证不同患者亚型的疗效差异。后续研究建议开展多组学整合分析，并建立基于单核细胞铁死亡状态的个体化给药模型。

该研究为中药现代化研究提供了新范式，即通过解析复方作用靶点（如CCR2）和关键信号通路（Nrf2/HO-1），建立"成分-靶点-通路-表型"四级调控模型。其揭示的单核细胞铁死亡调控机制，不仅解释了XBJ的疗效，更为其他炎症性疾病（如脓毒症休克、纤维化）的治疗提供了新思路，特别是针对那些存在促炎/抗炎细胞因子失衡的病理状态。研究团队后续计划开展临床试验，验证该机制在人类单核细胞中的适用性，并开发基于铁死亡调控的靶向药物。