帕金森病疲劳症状的神经环路与分子基础的多模态图谱解析

《npj Parkinson's Disease》：Mapping the neural and molecular basis underlying fatigue in Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病(PD)中致残性非运动症状——疲劳的神经机制不明问题，通过整合激活似然估计(ALE)元分析与激活网络映射(ANM)技术，首次绘制了PD疲劳相关脑网络图谱。研究发现该网络主要涉及躯体运动与额顶网络，其空间分布与乙酰胆碱、谷氨酸和去甲肾上腺素系统高度吻合，且与突触调节、细胞骨架动力学等分子通路及运动功能显著相关。该成果为揭示PD疲劳的病理生理机制提供了多尺度证据，对靶向治疗开发具有重要指导意义。

　　

当你看到帕金森病患者时，最先注意到的大概是他们颤抖的双手或僵硬的步伐。但在这显眼的运动症状背后，还隐藏着一个更为隐秘却同样折磨人的敌人——疲劳。这种疲惫感并非普通的劳累，而是如同无形的枷锁，困扰着高达50%的帕金森病患者，可能出现在疾病的任何阶段，并持续整个病程。尽管疲劳被列为帕金森病最常见的非运动症状之一，但其背后的神经机制却一直笼罩在迷雾中。

为什么帕金森病患者会经历如此严重的疲劳？这个问题一直困扰着神经科学家和临床医生。传统的观点认为，疲劳可能与大脑中负责动机和奖励的环路功能障碍有关，特别是涉及纹状体-丘脑-皮质环路的异常。也有理论提出，疲劳源于行动成本与预期收益之间的失衡，与多巴胺和血清素系统的调节密切相关。然而，这些理论缺乏统一的神经解剖学基础支持。

近年来，神经影像技术的进步为解开这一谜题提供了新工具。多项研究报道了帕金森病疲劳患者大脑结构和功能的变化，包括后中央回、辅助运动区(SMA)、缘上回(SMG)等区域的异常活动。但遗憾的是，这些发现往往缺乏可重复性，不同研究的结果存在较大差异，形成了所谓的“神经影像可重复性危机”。

为了突破这一瓶颈，Yang等人发表在《npj Parkinson's Disease》上的研究采用了一种创新的整合方法。研究人员首先通过激活似然估计(ALE)元分析整合了已有静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)研究的结果，然后运用激活网络映射(ANM)技术构建了帕金森病疲劳相关的脑网络。这一方法的核心思想是：尽管单个研究可能发现不同的脑区异常，但这些异常可能都属于一个更大的功能网络。

研究团队还从多维度对这一疲劳相关网络进行了解码分析，包括转录组模式（基因功能特征）、化学结构（神经递质分布）和行为相关性。通过这种综合策略，他们旨在揭示帕金森病疲劳症状的神经生物学基础，为开发针对性治疗方法提供新见解。

关键技术方法方面，本研究主要运用了以下方法：首先通过系统文献检索和ALE元分析整合了5项rs-fMRI研究的激活坐标；其次基于来自云南省第一人民医院的老年正常人群发现数据集(D1_Old Subjects)、Neurosynth的1000名健康成人验证数据集(D2_1000 Subjects)以及昆明理工大学的年轻正常人群验证数据集(D3_Young Subjects)，采用ANM技术构建疲劳相关脑网络；然后利用艾伦人脑图谱(AHBA)进行转录组分析，包括偏最小二乘(PLS)回归、基因富集分析和细胞类型特异性表达分析；最后通过神经递质图谱空间关联分析和NeuroSynth行为元分析，全面解码疲劳相关网络的功能意义。

疲劳相关网络的定位与验证

研究首先通过ALE元分析发现，帕金森病伴有疲劳与不伴疲劳患者相比，存在12个显著的功能活动异常簇，主要分布在感觉运动、额叶和颞叶区域。基于这些坐标点，研究人员运用ANM技术构建了帕金森病的疲劳相关网络。该网络包含广泛的脑区，主要是辅助运动区、中央前回和中央后回、缘上回、额下回和颩上回。这一网络主要与躯体运动网络(37.95%)和额顶网络(26.42%)重叠。在两个独立验证数据集中的结果高度一致，表明该网络具有较好的稳定性和可重复性。

疲劳相关的转录组特征

转录组分析揭示了疲劳相关网络与406个基因的显著关联。这些基因主要富集于肌动蛋白丝相关过程和突触相关生物过程，如化学突触传递的调节、突触结构或活动的调节、跨突触信号传导和突触组织。细胞类型分析显示，这些基因主要在兴奋性神经元、抑制性神经元和少突胶质细胞中表达，其中正权重基因主要富集于少突胶质细胞标记物，而负权重基因主要与兴奋性和抑制性神经元标记物相关。

疲劳相关的化学结构

神经递质分析发现，疲劳相关网络的空间分布与乙酰胆碱、谷氨酸和去甲肾上腺素系统高度对应。多元线性回归模型解释了36%的方差，其中乙酰胆碱贡献29.15%，谷氨酸贡献22.88%，去甲肾上腺素贡献18.30%。这一发现在不同验证数据集和不同脑区划分方案中均保持稳定。虽然谷氨酸与多巴胺(r=0.735)和血清素(r=0.787)存在中等程度的多重共线性，但通过空间自相关控制和错误发现率(FDR)校正后，三种神经递质的贡献仍然显著。

疲劳相关的行为意义

行为相关性分析表明，帕金森病的疲劳相关网络与多个行为术语显著相关，其中最突出的功能关联是“运动”功能(发现数据集：z=20.85；验证数据集：z=17.01-17.53)。这一发现与临床观察一致，即伴有疲劳的帕金森病患者通常表现出更严重的运动功能障碍。

研究结论与讨论部分强调，本研究通过整合ALE元分析和ANM技术，成功将帕金森病疲劳的异质性神经激活定位到一个统一的疲劳相关网络中。该网络主要涉及躯体运动和额顶网络，与突触和肌动蛋白丝相关生物过程、神经元和少突胶质细胞、乙酰胆碱、谷氨酸和去甲肾上腺素神经递质系统以及运动功能密切相关。

从病理生理学角度看，疲劳被描述为启动或维持自主活动的困难程度。 Chaudhuri和Behan早先提出，疲劳的核心机制涉及运动与感觉系统之间的异常相互作用。本研究发现疲劳相关网络主要位于躯体运动网络，这与先前研究一致，表明这些区域可能代表了帕金森病疲劳病理生理的核心神经基质。同时，额顶网络的参与表明认知控制机制也在疲劳中发挥作用，这一网络负责灵活调节和协调其他功能脑网络。

在分子水平上，肌动蛋白细胞骨架作为动态网络，在维持突触前后元件的结构完整性和调节神经传递中起关键作用。越来越多的证据表明，突触功能障碍和肌动蛋白网络破坏是神经发育和神经退行性疾病的关键因素。在帕金森病中，α-突触核蛋白(α-Syn)已被证明可抑制肌动蛋白解聚因子cofilin，导致肌动蛋白过度稳定，可能损害突触信号传导。

神经递质系统的发现特别值得关注。中枢胆碱能系统通过增强对环境刺激的适应性反应同时抑制对非紧急输入的反应，在调节广泛人类行为中起关键作用。虽然直接研究胆碱能功能障碍与帕金森病疲劳关系的研究有限，但胆碱能损伤已被证实与慢性疲劳综合征(CFS)有关。谷氨酸作为中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，当其过度活跃时与神经变性和兴奋性毒性相关。证据表明，谷氨酸过度活性和兴奋性毒性显著促进帕金森病中的神经炎症进展，可能破坏努力感知和稳态调节——这两个过程都与疲劳密切相关。去甲肾上腺素参与觉醒调节和神经炎症调制，是帕金森病疲劳研究的另一个有前景的候选者。

本研究的主要优势包括应用新颖的网络映射方法(ANM)、在独立数据集(包括大样本和年轻队列)中进行验证以及全面的多维度解码分析。然而，一些局限性也需要考虑，如纳入研究数量有限、神经递质系统存在中等多重共线性、以及基于空间相关性而非患者分子数据的间接关联等。

总之，这项研究为帕金森病疲劳的神经生物学基础提供了重要见解，揭示了其多尺度机制特征，为未来开发针对这一致残症状的有效治疗方法指明了新方向。通过将分子、细胞、网络和行为水平的研究发现整合到一个统一框架中，该研究推动了我们对帕金森病疲劳机制的全面理解，为精准医疗时代的个体化治疗策略奠定了基础。