UBR5功能丧失性变异与自闭症谱系障碍及智力残疾的关联：病例系列研究与文献综述

《npj Genomic Medicine》：UBR5 loss-of-function variants in autism spectrum disorder and intellectual disability: case series and review of the literature

本研究针对UBR5基因功能丧失性变异与神经发育障碍的关联尚不明确的问题，通过分析MSSNG队列中三个携带de novo UBR5 LOF变异的新病例，并结合文献回顾共11例类似病例，证实UBR5单倍体不足是自闭症谱系障碍(ASD)、智力残疾(ID)和发育迟缓(DD)的重要遗传因素。该研究为UBR5相关神经发育障碍的基因-疾病关联提供了强有力证据，对临床诊断和遗传咨询具有重要意义。

　　

在神经发育障碍研究领域，科学家们一直在寻找导致自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)和智力残疾(Intellectual Disability, ID)的遗传因素。泛素-蛋白酶体系统作为细胞内重要的蛋白质降解途径，其关键组分E3泛素连接酶的异常与多种疾病相关。其中，UBR5基因编码的E3泛素-蛋白连接酶因其在胚胎干细胞维持和多能性中的重要作用而备受关注，但该基因与神经发育障碍的具体关联仍有待阐明。

尽管先前的研究已在ASD和ID患者中发现了UBR5的杂合功能丧失性(Loss-of-Function, LOF)变异，但病例数量有限，基因-疾病关联的证据尚不充分。同时，UBR5在普通人群中极为罕见的功能丧失性变异(gnomAD pLI评分为1)表明该基因受到强烈的负选择压力，提示其可能具有重要的生物学功能。此外，UBR5在同源N端规则通路中的其他成员，如UBR1、UBR6(现称FBXO11)和UBR7，已被证实与常染色体隐性或显性神经发育综合征相关，这进一步支持了UBR5可能参与神经发育过程的假设。

为了解决这些问题，由Miriam S. Reuter、Nelson Bautista Salazar等研究人员组成的国际团队在《npj Genomic Medicine》上发表了他们的最新研究成果。该研究通过分析Autism Speaks MSSNG全基因组测序队列，发现了三个携带新生(de novo)UBR5 LOF变异的不相关个体，并结合文献综述，为UBR5单倍体不足与神经发育障碍的关联提供了更为坚实的证据。

研究人员主要运用了全基因组测序技术对MSSNG队列样本进行分析，采用Burrows-Wheeler Aligner(BWA)进行序列比对，使用GATK调用单核苷酸变异和小插入/缺失，并通过改进的读深方法进行拷贝数变异检测。同时，通过PCR和Sanger测序对变异进行验证，并基于ANNOVAR进行变异注释。此外，研究还进行了系统的文献回顾，整合了来自多个国际队列的数据。

研究结果

MSSNG队列分析

研究团队在MSSNG队列中鉴定了三个携带新生预测LOF变异的个体，这些个体均表现为ASD和ID，且未发现其他已知神经发育疾病基因的致病性变异。

个体1(AU2562301)携带一个4核苷酸缺失(c.4447_4450del)，导致移码变异(p.Ile1483Phefs*21)。该患者在2.5岁时出现发育和行为问题，12个月独立行走，48个月说出第一个词。认知测试显示极低认知功能，适应功能也处于极低范围。17岁时无癫痫、运动障碍或其他神经系统异常，但表现出焦虑和精神运动性激越。

个体2(AU2618301)携带一个2核苷酸缺失(c.752_753del)，导致移码变异(p.Leu251Profs*2)。患者被诊断为ASD和显著语言发育障碍，9岁时表现为身高偏高和巨头畸形。认知测试显示极低非言语智商和适应功能。脑MRI显示明显双额叶脑半球发育不良和白质条纹状高信号。

个体3(7-0657-003)携带一个剪接位点变异(c.4059-2A>G)。患者9个月开始爬行，18个月独立行走和说出第一个词，3岁时出现发育和行为问题，后被诊断为ASD、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)和感觉处理障碍。

已发表队列分析

通过文献回顾，研究团队发现了另外8个LOF变异，涉及9名ASD和/或发育障碍个体。结合最近Sabeh等人报道的15个LOF和功能确认的错义/框内变异，目前共有26个独特的UBR5变异被报道。这些个体部分来自ASD队列，部分以发育迟缓为主要表型招募。

基因证据分析

UBR5 LOF变异在gnomAD v4.1.0数据库中极为罕见，表明该基因对功能丧失不耐受(pLI=1，观察/预期比值oe=0.05)。变异分布在整个基因中，无明显聚集现象。所有LOF变异预计都会导致无义介导的mRNA降解，从而降低基因表达。

讨论与结论

本研究描述了三个携带新生预测LOF UBR5变异的不相关个体，这些发现与文献中报道的其他变异一致，包括23个新生LOF和功能确认的错义/框内变异。变异多为家族特异性，分布在整个基因中。

根据自闭症基因关联证据评估(Evaluation of Autism Gene Link Evidence, EAGLE)评分系统，UBR5获得了18.45的高分，为UBR5与ASD的关联提供了强有力证据。大多数(7/11)UBR5新生LOF变异在ASD队列中发现，表明ASD是高度普遍的表型。其他神经发育特征，包括智力残疾和发育迟缓，也经常被报道。

尽管临床变异性较大，但神经发育异常是共同特征。部分个体表现出身材矮小或高大、小头畸形或巨头畸形、癫痫、运动障碍以及心脏或生殖器异常等附加特征。UBR5编码的E3泛素连接酶可能通过调节SWI/SNF水平等机制影响神经发育过程。

该研究进一步证实了UBR5单倍体不足与神经发育障碍的关联，为理解UBR5在神经发育中的作用提供了重要线索。然而，UBR5的确切分子机制、临床表型谱以及可能的基因型-表型相关性仍需进一步研究。未来的功能研究和更多病例的积累将有助于更全面地了解UBR5相关神经发育障碍的病理生理机制。