转录组分析揭示了精神分裂症小鼠模型中过度活动（hyperlocomotion）和社会退缩（social withdrawal）的特异性靶点

《Neuroscience》：Transcriptomic analysis reveals pathway-specific targets for hyperlocomotion and social withdrawal in mouse models of schizophrenia

精神分裂症小鼠模型前额叶皮层转录组分析显示MK-801模型基因表达与患者相关性更高（r=0.40），Wnt和PI3K/Akt通路分别与过度活动和社会退缩相关，抑制通路可改善行为。

　　
精神分裂症（SCZ）是一种以复杂行为异常和遗传风险多因素为特征的严重精神疾病。近年来，动物模型在解析SCZ分子机制方面发挥了重要作用。本研究聚焦于两种经典小鼠模型——神经发育型甲基亚砜甲基胆碱酯（MAM）模型和急性NMDAR拮抗剂MK-801模型，通过整合前额叶皮层转录组学分析，揭示了SCZ病理机制的深层规律，并提出了新的治疗靶点。

在模型构建方面，MAM模型通过干扰胚胎期神经前体细胞增殖，诱导出与SCZ患者相似的行为缺陷，包括过度活动、前脉冲抑制（PPI）缺陷及社交行为异常。而MK-801模型通过急性阻断谷氨酸能信号通路，快速引发类似人类患者的症状，如活动量增加、认知功能下降和社交退缩。这两个模型分别模拟了SCZ的神经发育异常和急性神经信号紊乱两个关键病理阶段。

转录组学分析显示，MK-801模型与前额叶皮层SCZ患者的基因表达谱具有更显著关联（r=0.40，p=2.7×10^-6），这表明NMDAR拮抗剂更贴近SCZ的核心病理特征。通过加权基因共表达网络（WGCNA）分析，研究者发现两个模型中共存在28个基因共表达模块，其中11个模块与SCZ相关行为表型显著关联。值得注意的是，Wnt信号通路相关的"棕色模块"与过度活动呈正相关（r=0.55，p=0.01），而PI3K/Akt信号通路关联的"深灰色模块"则与社交退缩显著负相关（r=-0.71，p=3×10^-4）。

在机制探索方面，药物干预实验证实靶向这两个信号通路的疗法能有效改善行为异常。针对Wnt通路的GSK3β抑制剂CHIR-99021显著降低了MK-801模型小鼠的过度活动，而PI3K抑制剂wortmannin则有效缓解了社交退缩症状。这种特异性干预效果揭示了不同信号通路在SCZ行为异常中的独立调控作用。

研究进一步发现，两种模型在基因表达谱上存在明显差异：MK-801模型共表达基因与人类患者相关性更高，而MAM模型更多反映神经发育异常相关的分子特征。这种差异可能源于模型建立机制的不同——MAM模型主要影响神经发生过程，而MK-801模型更直接作用于突触可塑性。通过比较分析，研究者识别出11个关键基因模块，其中Wnt和PI3K/Akt信号通路模块分别对应运动行为和社交行为异常，这为SCZ的异质性表型提供了分子解释。

在技术方法上，研究采用多组学整合策略，结合RNA测序和WGCNA分析，有效区分了神经发育异常与急性神经信号紊乱的分子特征。前额叶皮层作为调控认知和情绪的关键脑区，其基因表达谱的异质性分析为理解SCZ症状复杂性提供了新视角。特别值得关注的是，WGCNA分析发现的28个共表达模块中，有19个在两个模型中存在重叠，但功能关联性存在显著差异，这提示SCZ的病理机制可能涉及多通路协同作用。

临床转化方面，研究提出的靶向Wnt和PI3K/Akt通路的联合治疗策略显示出潜力。实验数据显示，单独使用GSK3β抑制剂或wortmannin均能有效改善对应的行为缺陷，但未观察到协同效应。这种特异性干预效果提示，未来治疗可能需要根据患者具体症状谱选择不同的靶向通路。此外，研究建立的转录组-行为关联数据库为SCZ的个体化治疗提供了分子标记参考。

该研究在模型选择和数据分析方法上均有创新突破。首先，采用神经发育模型和急性药理模型进行对比分析，全面覆盖SCZ病理发展的不同阶段。其次，通过WGCNA挖掘高阶共表达网络，成功识别出与具体行为表型强关联的功能模块，突破了传统单基因研究的局限。研究还建立了包含28个功能模块的基因共表达网络图谱，其中11个模块与SCZ行为表型显著相关，为后续机制研究提供了丰富的分子靶点。

在技术实施层面，研究团队通过严格的行为学测试（包括开放场测试、社会互动测试、新颖物体识别测试和PPI测试）确保实验结果的可靠性。RNA测序采用高通量技术，对前额叶皮层进行精细分层采样，结合生物信息学分析，有效捕捉了神经环路特异性基因表达变化。特别在数据解读方面，研究者注重区分相关性和因果性，通过药理干预验证了信号通路的关键作用。

该研究对SCZ治疗策略的优化具有指导意义。首先，确认了NMDAR信号通路在SCZ急性症状中的核心地位，这为开发NMDAR调节剂类药物提供了理论依据。其次，揭示了Wnt和PI3K/Akt通路的特异性调控机制，提示未来治疗可能需要针对不同症状群选择不同的靶向通路。最后，研究建立的动物模型与人类患者转录组特征的关联模型，为开发新型生物标志物和诊断工具奠定了基础。

在科学价值方面，本研究首次系统比较了神经发育型与急性神经药理型SCZ模型的转录组特征，发现两者在基因共表达网络结构上存在显著差异，但部分核心通路（如Wnt和PI3K/Akt）的异常表达具有模型特异性。这种对比分析不仅深化了对SCZ分子机制的理解，还为建立更精准的动物模型提供了方法论指导。

研究还创新性地将WGCNA分析与行为药理学结合，通过模块-行为关联分析定位关键信号通路，再通过特异性药物验证功能假说。这种多维度验证策略有效提高了研究结论的可信度。特别是在机制验证环节，研究者采用靶向通路的小分子抑制剂进行干预，既排除了非特异性药物效应，又避免了传统基因敲除技术的伦理限制。

在数据应用层面，研究团队构建了包含28个功能模块的基因共表达网络数据库，其中11个模块与SCZ行为表型明确关联。这些模块涵盖神经可塑性、突触传递、细胞增殖等核心生物学过程，为后续功能基因组学研究和药物靶点筛选提供了丰富的候选基因库。特别是发现PI3K/Akt通路异常与社交退缩直接相关，这为开发抗社会退缩药物提供了新的方向。

在学术贡献方面，本研究首次揭示Wnt和PI3K/Akt通路在SCZ中的双重调控作用。Wnt通路异常主要影响运动行为，而PI3K/Akt通路异常则与社交功能密切相关。这种功能分化为SCZ的亚型划分和精准治疗提供了理论依据。此外，研究发现的28个共表达模块中，有17个模块在两种模型中均表现出显著异常，这提示这些模块可能反映SCZ的共通病理特征，而11个差异模块则可能对应不同发病机制。

未来研究可沿三个方向深化：首先，需扩大样本量验证共表达模块的稳定性，特别是不同性别的差异表现；其次，应结合多组学数据（如蛋白质组、代谢组）进行系统生物学分析，全面解析SCZ的分子网络；最后，需要开展临床前药理学研究，验证候选药物在SCZ模型中的疗效和安全性。

该研究对精神分裂症基础研究和临床转化均产生重要影响。在基础研究领域，建立的基因共表达网络模型为解析SCZ的复杂病理机制提供了新工具；在临床转化方面，发现的靶向通路和特异性干预效果为开发新型治疗药物提供了明确方向。特别是提出的"双通路干预策略"，可能成为未来治疗SCZ行为异常的重要突破口。