一项关于非格司亭（Finerenone）与SGLT-2抑制剂及GLP-1受体激动剂在慢性肾病（CKD）患者中联合使用的疗效分析

CKD和T2D患者联合使用finerenone与SGLT-2i和/或GLP-1RA可显著降低尿蛋白/肌酐比值、减缓肾小球滤过率下降并降低收缩压，且安全性未受影响。

　　
该研究基于FIDELITY项目，整合了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项III期临床试验的数据，旨在评估finerenone（非甾体矿物盐受体拮抗剂）与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i，如达格列净）及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA，如司美格鲁肽）联用对慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）患者的疗效和安全性。研究共纳入12,990例患者，根据基线是否联用SGLT-2i和/或GLP-1RA分为四组，分别探讨finerenone的独立及协同作用。

### 研究背景与目的
CKD与T2D的共病率高达40%，此类患者心血管事件和肾功能恶化风险显著增加。现有指南推荐优化肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制、联合SGLT-2i或GLP-1RA以延缓CKD进展并降低心血管风险。然而，关于finerenone与其他降糖或降压药物联用的协同效应及安全性数据仍不足。本研究通过分层亚组分析，明确finerenone在不同联合用药背景下的肾脏保护作用及耐受性。

### 研究设计与方法
研究采用个体水平数据整合分析，覆盖基线至中位随访期3年（IQR 2.3–3.8年）。纳入标准包括CKD（尿白蛋白/肌酐比30–5000 mg/g，eGFR 25–90 ml/min/1.73m2）及T2D，且已优化RAS抑制剂治疗。排除标准为严重心衰或高钾血症。根据基线用药分为四组：联合SGLT-2i和GLP-1RA（n=167）、无联用（n=11,341）、单用SGLT-2i（n=706）及单用GLP-1RA（n=776）。主要评估指标包括尿白蛋白/肌酐比（UACR）、eGFR变化及血压控制，次要指标为不良反应发生率。

### 关键发现
1. **肾脏保护作用**：
- **UACR改善**：finerenone组在基线至第4个月的所有亚组中均显著降低UACR（降幅38%-38%），且联合用药组（SGLT-2i+GLP-1RA）在12个月时UACR降幅最大（比值比0.43，95%CI 0.31–0.59）。
- **eGFR保护**：finerenone组eGFR年下降率较安慰剂组减缓（1.02 vs 0.44 ml/min/1.73m2/年），尤其在无联用亚组中差异显著（P<0.0001）。尽管所有亚组均出现急性eGFR下降（第1个月），但后续斜率改善，提示肾功能稳定。
- **协同效应趋势**：联合用药组UACR降幅最大，提示finerenone与SGLT-2i/GLP-1RA可能存在协同作用，但样本量较小（n=167），需进一步验证。

2. **血压控制**：
- finerenone组收缩压（SBP）较安慰剂组降低3.6–5.8 mmHg，且联合用药组降幅最大（LS均差-5.77 mmHg，P=0.0085）。血压控制效果在基线无联用组中尤为显著（P<0.0001）。

3. **安全性**：
- **高钾血症**：finerenone组高钾血症发生率（14.0%）显著高于安慰剂组（6.9%），但各亚组均未报告因高钾血症导致停药或住院的严重事件。联合用药组的高钾血症发生率（8.1%）低于无联用组（17.7%），可能与SGLT-2i的排钾作用有关。
- **不良反应总体平衡**：各组严重不良事件（SAE）发生率无显著差异（finerenone组3.3% vs 安慰剂组3.8%），提示finerenone的安全性未因联用其他药物而改变。

### 机制与临床意义
- **协同作用机制**：SGLT-2i通过促进尿糖排泄和抑制肾小管钠重吸收改善血糖和血压；GLP-1RA增强胰岛素敏感性并具有心血管保护作用；而finerenone通过拮抗盐皮质激素受体减少炎症和纤维化。三者的作用路径互补，可能放大肾脏保护效果。
- **临床实践指导**：研究证实，即使患者已联用SGLT-2i和/或GLP-1RA，仍可安全添加finerenone以进一步延缓肾功能恶化。急性eGFR下降（尤其在联合用药组）是常见现象，但后续肾功能稳定且持续改善，提示需避免因短期指标波动而提前终止治疗。

### 局限性及未来方向
- **样本量限制**：联合用药组样本量较小（n=167），且基线eGFR较高（64.9 ml/min/1.73m2 vs 无联用组56.9 ml/min/1.73m2），可能影响结果普适性。
- **药物联用时机**：研究未明确基线联用药物的使用时长，未来需探索序贯治疗（如先优化RAS，再联用SGLT-2i/finerenone）的效益。
- **长期疗效待验证**：随访时间仅至48个月，需更大规模、更长期研究确认三联疗法的持续保护作用。

### 结论
该研究为CKD-T2D患者的多靶点治疗提供了重要证据：finerenone与SGLT-2i/GLP-1RA联用可显著改善UACR、延缓eGFR下降及降低血压，且未增加高钾血症风险。建议临床实践中，对已联用SGLT-2i/GLP-1RA但肾功能仍恶化的患者，可考虑添加finerenone以强化保护，同时密切监测电解质水平。