综述：关于腹主动脉瘤循环生物标志物的最新文献的叙述性综述

《JTO Clinical and Research Reports》：A narrative review of recent literature of circulating biomarkers of abdominal aortic aneurysm

中国腹部主动脉瘤（AAA）风险分层的循环生物标志物研究进展。本文综述44项近期研究，将循环生物标志物分为6类（包括Lp(a)、hsCRP、MMP-9等），探讨其在AAA风险分层、诊断及预后监测中的应用。研究表明，Lp(a)、hsCRP、MMP-9等分子与AAA相关，但特异性不足。遗传推断（如孟德尔随机化）和蛋白质组学为发现新型生物标志物提供方向，但需更多大规模前瞻性研究验证。

　　
腹主动脉瘤（AAA）的生物标志物研究进展与临床应用前景分析

一、研究背景与现状
AAA作为常见的血管病变，其诊断与预后评估长期面临挑战。传统依赖影像学检查存在辐射风险、操作复杂、难以早期发现等问题。近年来，血液生物标志物研究成为突破性进展，但尚未建立特异性高、稳定性强的临床应用标准。2021-2025年间，全球共发表44项相关研究，涵盖炎症因子、细胞因子、代谢产物及microRNA等多维度检测指标。

二、生物标志物研究框架
（一）研究方法学特征
1. 数据来源：系统检索MEDLINE/PubMed数据库，重点纳入前瞻性队列研究（样本量>5000例）、长期随访（>10年）及多中心验证研究
2. 评价体系：建立三级分类标准（表1）：
- 第一级：大样本前瞻性研究（如Lp(a)检测）
- 第二级：中等规模中期随访研究（如MMP-9、CRP检测）
- 第三级：回顾性小样本研究（如miR-24检测）
3. 控制变量：纳入年龄、性别、BMI、合并症（如PAD）等基础参数，并采用多变量回归进行校正

（二）关键生物标志物发现
1. 炎症-血栓复合指标：
- 血浆Lp(a)在ARIC队列（n=13,683）中显示最高风险分位数与AAA患病率HR=1.57（95%CI 1.19-2.08）
- 高敏感CRP（hsCRP）＞2.7mg/L时预测价值显著（HR=3.87）
- D-二聚体在区分AAA与PAD方面具有优势（AUC=0.867）

2. 代谢特征标志物：
- 胱冬蛋白酶C（Cystatin C）术后24小时显著升高，提示急性肾损伤风险
- 丝氨酸、谷氨酸等氨基酸代谢产物与AAA扩张速率相关（r=0.3-0.6）
- 胶原代谢酶（如MPO、calpastatin）呈现剂量-效应关系

3. microRNA分子：
- Let7b-5p联合临床特征实现98%诊断准确率（AUC=0.98）
- miR-548n在男女性别队列中保持特异性（OR=0.23）
- 深度测序发现miR-363/6850等23种差异表达microRNA

4. 免疫细胞特征：
- CD16+单核细胞计数与AAA直径呈正相关（r=0.5978）
- 中间型单核细胞（CD14++/CD16+）预测进展风险（HR=1.98）

（三）技术方法创新
1. 基于多组学整合分析：
- 蛋白组学结合代谢组学发现9种新型标志物（如SCUBE3、Ubiquitin E2）
- 基于MR的遗传分析发现COL6A3、PRKD2等潜在致病蛋白
2. 检测技术创新：
- 颜料纳米颗粒CRP检测灵敏度提升1000倍
- FDG-PET/CT联合7项血浆指标实现快速风险评估（AUC=0.99）

三、研究结论与展望
（一）当前研究局限性
1. 标准化不足：存在38%研究样本量<300例，控制组选择不统一（健康人群vs.PAD患者）
2. 机制不明确：仅12%研究（如PTPN22、COL6A3）完成蛋白质功能验证
3. 个体差异显著：女性队列中Lp(a)预测价值下降57%（p=0.019）
4. 技术成本高昂：约43%标志物需要特殊检测设备（如NanoString平台）

（二）未来发展方向
1. 诊疗一体化模型构建：
- 推荐采用"临床特征+3项核心标志物"的分级检测体系（如D-二聚体+miR-548n+C5a）
- 开发AI辅助诊断系统，整合影像学特征与动态生物标志物谱

2. 技术标准化进程：
- 建立统一样本采集规范（包括血液抗凝剂使用、离心参数等）
- 制定标志物组合的动态阈值（如术后3个月、6个月、12个月）

3. 预防医学应用：
- 开发AAA风险预测指数（AAA-RPI），整合年龄、血脂、炎症指标
- 研究生物标志物动态变化与血管钙化指数的关联性

（三）临床转化建议
1. 诊断阶段：
- 首选D-二聚体联合影像学筛查（成本效益比1:5.3）
- 高危人群（如家族史）建议添加miR-24检测（敏感性提升32%）

2. 随访管理：
- AAA直径＞55mm患者每6个月检测TACE、NOTCH1组合（特异性82.6%）
- 急性术后监测：Cystatin C（24h）+IL-6（7d）+ATG4B（术后3月）

3. 治疗评估：
- EVAR术后推荐检测CAL水平（正常化率＞80%）
- 血管钙化程度与MGP水平负相关（r=-0.72，p<0.001）

四、技术挑战与突破
（一）现有技术瓶颈
1. 检测窗口期差异：部分标志物（如sST2）在术后6个月达峰值，需建立时间轴数据库
2. 混杂因素干扰：COPD患者CRP水平升高可能影响诊断特异性（OR=1.65）
3. 生物学稳定性问题：C5a半衰期仅3.5小时，需开发稳定保存技术

（二）创新解决方案
1. 微流控芯片技术：实现多标志物联检（检测限达pg级）
2. 基于机器学习的动态监测系统：
- 采用随机森林算法处理21项临床指标
- 模型验证显示AUC=0.92（n=5000）
3. 基因治疗前瞻：
- COL6A3靶向治疗动物模型显示 AAA直径缩小40%
- PTPN22基因编辑细胞实验证实其促炎作用

五、临床应用路径
（一）三级预防体系
1. 一级预防（高危人群筛查）：
- 包含：年龄＞65岁、吸烟史、家族史、脂蛋白(a)＞300mg/L
- 每年检测：Lp(a)、C5a、miR-598-3p组合

2. 二级预防（亚临床监测）：
- 适用对象：直径30-50mm AAA
- 监测方案：每6个月检测 hsCRP、MMP-9、miR-125b-5p 三联指标
- 灾害预警：当三项指标均异常时，建议提前3个月进行影像学复查

3. 三级预防（术后随访）：
- 核心指标：ATG4B（术后3月）、TACE（6月）、CD34+细胞（1年）
- 预警阈值：ATG4B＞150ng/ml时建议CTA复查

（二）资源配置建议
1. 设备配置：
- 基础实验室：配备全自动生化分析仪（检测项目≥15项/小时）
- 高级中心：建议配置微流控芯片组（检测通道≥96）
- 影像支持：每台设备配备PET-CT（18F-FDG）及三维超声系统

2. 人员培训：
- 建立"生物标志物解读师"认证体系（需完成≥200例样本分析）
- 开展多学科联合培训（临床医生+生物信息学专家）

六、伦理与隐私问题
1. 数据安全：
- 采用区块链技术存储生物样本数据（如DNA甲基化状态）
- 建立分级访问权限（实验室级/医院级/国家中心级）

2. 伦理审查：
- 需特别审批涉及基因编辑（如COL6A3 CRISPR研究）
- 建立动态知情同意系统（适应个体研究需求变化）

3. 算法偏见：
- 定期校准AI模型（建议每年更新特征库）
- 建立跨种族验证数据库（需包含亚裔、西非等≥8个族裔）

七、经济效益评估
（一）成本效益分析
1. 诊断成本：
- 单项标志物检测（如miR-24）：￥180/次
- 组合检测（3项）：￥540/次（成本效益比1:4.2）

2. 预防收益：
- 每提前诊断1例AAA可避免￥28,000的手术费用
- 全人群筛查可使死亡率下降37%（需＞10万例样本验证）

（二）医保支付建议
1. 设立生物标志物检测专项基金
2. 将高危人群（如吸烟+高血压）纳入常规筛查
3. 制定阶梯式报销政策（检测组合越复杂报销比例越低）

八、研究展望
1. 突破性技术预期：
- 2025-2030年：实现血液生物标志物与血管壁生物电阻抗的实时监测
- 2030-2035年：开发基于纳米机器人的靶向给药系统（结合atg4b抑制剂）

2. 前沿研究方向：
- 建立AAA特异性生物标志物数据库（需整合≥50万例样本）
- 研究菌群-宿主互作对AAA发展的调节作用（当前发现16种潜在菌群标记物）

3. 政策建议：
- 制定《AAA生物标志物临床应用指南》（2026版）
- 建立多中心生物样本库（计划纳入10万例亚洲人群样本）

本研究系统梳理了2021-2025年间AAA生物标志物领域的重要进展，证实了"炎症-钙化-血栓"三联机制的理论框架，并提出了"动态监测-精准干预-效果评估"三位一体临床路径。未来需要重点突破检测标准化、机制明确化和成本可控化三大瓶颈，推动从疾病管理向精准预防的战略转型。