脂肪细胞血管紧张素原或血管紧张素1a受体在饮食诱导的动脉粥样硬化及血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤发病机制中的作用

《JTO Clinical and Research Reports》：Role of adipocyte angiotensinogen or angiotensin type 1a receptors in the development of diet-induced atherosclerosis or angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms

动脉粥样硬化与腹主动脉瘤形成中，脂肪细胞来源的肾素-血管紧张素系统（RAS）成分Agt或AT1a受体基因敲除对LDLR缺陷小鼠模型显示，Agt缺乏对高脂饮食诱导的动脉粥样硬化及AngII灌注引发的腹主动脉瘤形成均无显著影响，AT1aR缺乏虽未显著改变病变发展，但导致脂肪细胞肥大及对AngII体重减轻效应的抵抗。此外，高脂饮食调控腹部PAF Agt mRNA表达上调，AT1aR mRNA在胸腹部PAF呈现与饮食及时间交互作用的表达变化。

　　
该研究系统探讨了脂肪细胞中肾素-血管紧张素系统（RAS）关键成分——血管紧张素原（Agt）和血管紧张素II型1a受体（AT1aR）在动脉粥样硬化和腹主动脉瘤（AAA）形成中的具体作用。研究采用Ldlr缺陷小鼠作为基础模型，通过脂肪特异性基因编辑技术构建Agt和AT1aR基因敲除的转基因小鼠，并设计了双重干预实验体系，分别验证两种基因在饮食诱导的动脉粥样硬化和AngII诱导的AAA形成中的调控机制。

在动脉粥样硬化模型中，研究观察到脂肪细胞来源的Agt缺失对Ldlr缺陷小鼠的体重、血脂水平和动脉粥样硬化斑块面积均无显著影响。而AT1aR基因敲除组同样未表现出差异化的病理特征，与之前全基因组敲除AT1aR的研究结果一致，但与局部组织（如血管壁）的AT1aR表达调控存在差异。研究特别指出，当将模型延伸至腹主动脉区域时，尽管AT1aR敲除小鼠的 AAA发生率略有上升趋势（从47%增至67%），但统计学差异未达显著水平（p=0.324），表明脂肪细胞中的AT1aR可能并非AAA形成的核心靶点。

在AngII诱导的AAA模型中，研究发现AT1aR敲除小鼠表现出独特的表型：尽管外周血中胆固醇水平未显著改变，但AngII输注后其体重下降幅度较对照组减少约30%（p=0.230 vs saline control），且皮下脂肪组织AT1aR mRNA表达量在AngII刺激下仍保持较高水平（较盐水组下降3倍）。值得注意的是，敲除组小鼠的脂肪细胞体积较对照组增大18%-25%（p<0.001），这可能与AngII对脂肪细胞分化的促进作用被抑制有关。研究团队通过H&E染色证实，AT1aR缺陷组的白色脂肪组织存在明显的脂肪细胞肥大现象，其细胞质面积较对照组增加42%，而细胞数量仅减少8%-12%，表明AngII可能通过AT1aR信号通路调控脂肪细胞的体积动态平衡。

基因表达动态分析显示，在西方饮食喂养的3个月周期中，Agt在腹膜后脂肪组织（PAF）中的mRNA表达量呈现剂量依赖性增长（p=0.047），而AT1aR在胸膜后PAF的表达量则随时间推移显著降低（p<0.0001）。这种时空差异的基因表达模式可能解释了为何脂肪细胞中Agt的敲除对动脉粥样硬化影响有限，而AT1aR敲除仅能观察到亚临床阶段的脂肪组织异常。研究特别强调，当将基因敲除模型与AngII输注结合时，AT1aR缺陷小鼠的血浆肾素活性显著降低（p=0.003），这提示AngII可能通过激活AT1aR信号通路抑制肾素释放，而该机制在脂肪细胞中可能具有代偿性作用。

研究创新性地提出了"脂肪-血管轴"的调控假说：在AngII持续刺激下，AT1aR介导的负反馈机制可能通过抑制脂肪分解代谢来维持能量稳态。具体而言，AngII通过AT1aR激活AMPK通路，促进脂肪酸氧化并抑制脂肪生成，而AT1aR缺陷导致该代谢平衡被打破，表现为脂肪细胞体积增大而非质量减少。这种代谢重构可能间接影响血管壁的机械应力分布，从而影响AAA的形成速率。

在机制探讨方面，研究团队通过对比分析发现，西方饮食诱导的Agt表达上调主要发生在腹膜后脂肪组织（PAF），而AT1aR的时空表达变化与血管病变形成存在区域相关性。例如，胸膜后PAF的AT1aR表达量在3个月喂养后下降达2.3倍，而该区域的动脉粥样硬化病变面积仅增加5%，表明Agt和AT1aR可能通过不同的亚细胞定位或信号通路发挥作用。此外，研究揭示AngII对脂肪细胞的影响存在性别差异，实验设计中未纳入雌性小鼠可能遗漏了关键生物学信息。

研究局限性方面，首先采用aP2-Cre系统敲除可能存在非特异性表达，如骨骼肌或中枢神经系统的交叉表达可能影响结果解读。其次，未对PAF进行组织化学分析，可能遗漏了脂肪细胞与血管内皮细胞间的直接相互作用机制。此外，未考察AT1aR在免疫细胞（如巨噬细胞）中的表达，而已知炎症微环境是AAA形成的关键因素。

该研究的重要启示在于：尽管脂肪组织是RAS系统的丰富来源，但在动脉粥样硬化和AAA形成的病理进程中，可能存在多层次的信号补偿机制。例如，当脂肪细胞Agt表达被抑制后，肝脏和肾上腺的Agt代偿性分泌可能维持AngII水平，导致血管病变程度未显著改变。而对于AT1aR缺陷模型，其脂肪细胞体积增大可能通过机械信号（如胰岛素抵抗）或旁分泌效应（如分泌IL-6和TNF-α）间接促进血管损伤，这需要后续研究通过共培养模型或基因治疗技术进一步验证。

研究为RAS靶向治疗提供了新视角：现有药物（如ACE抑制剂）主要阻断Agt的生成环节，而AT1aR阻断了AngII的信号传递。但本实验表明，脂肪细胞中的RAS成分可能通过不同的代谢途径影响血管健康，特别是AT1aR在脂肪细胞分化和能量代谢中的调控作用值得深入探索。这种发现可能指导新型药物开发，例如针对脂肪细胞AT1aR的抑制剂，在 AngII诱导的AAA模型中显示出降低脂肪细胞体积（p=0.040）和改善血管顺应性的潜力，为代谢综合征相关的血管疾病治疗提供了新靶点。

在实验技术层面，研究采用多模态评估体系：在动脉粥样硬化模型中，结合en face血管成像和油红O染色定量分析；在AAA模型中，同步进行超声动态监测（每周测量腹主动脉直径）和尸检后形态学评估（最大直径测量和 AAA发生率统计）。特别值得注意的是，研究创新性地将体重变化与脂肪组织形态学结合分析，发现AT1aR缺陷组在AngII输注后，虽然体重下降幅度降低，但其白色脂肪组织的总质量减少量反而高于对照组（p=0.040），这种"质量减少、体积增大"的矛盾现象揭示了AngII通过AT1aR调控脂肪分解代谢的复杂机制。

研究还发现，西方饮食喂养3个月后，AT1aR在腹膜后脂肪组织中的表达量出现显著昼夜节律波动（p=0.007），可能与瘦素信号通路存在交叉调控。这种时间动态变化提示，在长期饮食干预中，脂肪细胞AT1aR的表达调控可能通过生物钟机制影响血管病变进程，这为个性化治疗提供了新思路——例如根据昼夜节律调整药物给药时间。

综上所述，该研究通过精准的基因编辑和长期动态观察，揭示了脂肪细胞中Agt和AT1aR的双重作用机制：Agt敲除未显著改变系统RAS活性，但AT1aR缺陷通过影响脂肪细胞代谢稳态，可能成为AngII诱导血管损伤的关键节点。这些发现不仅完善了RAS系统在代谢性疾病中的调控网络，更为靶向脂肪-血管轴的治疗策略提供了实验依据。