基于机器学习的发现：从蘑菇中提取的抑制剂能够靶向结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的InhA蛋白该方法结合了定量结构-活性关系（QSAR）分析、分子对接以及分子动力学模拟技术

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《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Machine Learning–Driven discovery of mushroom-derived inhibitors targeting InhA of Mycobacterium tuberculosis: An integrated QSAR, molecular docking and molecular dynamic simulation approach

【字体：大中小】 时间：2025年12月01日 来源：Journal of Molecular Graphics and Modelling 3

编辑推荐：

　　抗结核天然产物的AI辅助筛选研究：基于InhA酶的QSAR模型与蘑菇代谢物虚拟筛选

不丹皇家大学自然资源学院食品科学与技术系，不丹

摘要

结核分枝杆菌是导致结核病（TB）的病原体，该疾病仍然是全球范围内的重大健康问题。多重耐药细菌的出现使情况更加恶化，现有的治疗方法效果逐渐减弱。InhA是一种参与分枝菌酸生物合成的关键酶，在抗结核治疗中被证实是一个有效的治疗靶点。本研究旨在探索天然物质中对抗结核病的化学多样性。从ChEMBL数据库中检索出经过实验验证的抑制剂，并结合九种化学特征和严格的特征选择方法，建立了基于机器学习的QSAR模型。最优的RF–SVM-RFE模型表现出较高的预测性能（准确率=0.953，ROC_AUC=0.971），并用于对蘑菇代谢物进行虚拟筛选。排名前六的化合物（包括Inoscavin A和Schizine A）显示出显著的结合亲和力（?11.7至?10.5 kcal/mol），并在分子对接和分子动力学模拟中表现出稳定的相互作用网络。可解释性人工智能（SHAP和LIME）揭示了驱动活性的基本结构基序，增强了化学结果的可解释性。这些发现为抗结核药物开发提供了有前景的天然骨架，并强调了基于人工智能的策略在加速天然产物治疗研究中的重要性。

引言

结核分枝杆菌是结核病（TB）的致病菌，每年导致数百万人死亡[1,2]。多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病的出现大大降低了标准治疗的效果[3]。这凸显了开发针对多种机制的有效新药的必要性。天然产物一直是发现和开发治疗药物的基本来源。近年来，由于蘑菇具有广泛的药用特性和生物学潜力，因此受到了广泛的科学关注[4]。这些真菌产生的次级代谢物具有多种生物活性，包括抗菌、免疫调节、抗炎和抗氧化作用[4]。多项研究表明，来自灵芝 [5]、平菇 [6]、香菇 [7]和冬虫夏草 [8]等物种的提取物及其成分在体外对结核分枝杆菌具有抑制作用。这些生物活性成分——尤其是三萜类、多糖和酚类化合物——可能通过多种机制发挥其抗菌作用，包括破坏分枝杆菌细胞壁、抑制关键酶活性以及调节宿主免疫反应[9,10]。尽管有这些积极的发现，但对蘑菇衍生物抗结核作用的特定生化途径仍缺乏全面了解。计算方法的最新发展显著加速了药物发现过程，特别是通过将机器学习（ML）技术与定量结构-活性关系（QSAR）建模相结合[11]。基于ML的QSAR方法能够处理大规模的生物活性数据集，从而识别化学结构与生物效应之间的关键联系，进而加快新型药物候选物的发现。在结核病治疗中，InhA是一个关键靶点，它是一种烯酰酰基载体蛋白还原酶，对于分枝菌细胞壁的形成至关重要[12]。抑制InhA的活性可以阻止细胞壁的合成，从而削弱结核分枝杆菌的生存能力，使其成为创新抗结核疗法的主要靶点[13]。在本研究中，我们基于经过实验验证的InhA抑制剂建立了ML驱动的QSAR模型。利用丰富的蘑菇衍生物化合物库，我们进行了虚拟筛选，以识别具有预测抗结核活性的新骨架。通过结合蘑菇的化学多样性和现代机器学习的预测能力，我们的方法为结核病天然产物药物发现提供了新的见解。结果不仅支持了蘑菇代谢物作为抗菌剂的潜力，还展示了一种可扩展的计算流程，用于探索天然产物在抗感染研究中的应用。

数据准备

针对结核分枝杆菌的InhA蛋白的抑制剂及其相应的SMILES结构和实验确定的生物活性值（IC₅₀）来自ChEMBL数据库（最新版本；https://www.ebi.ac.uk/chembl/）[14]。ChEMBL是一个知名且广泛使用的生物活性化合物及其相关药理数据存储库。初始数据集包含457个条目，其中标注了针对InhA蛋白的IC₅₀值。

为确保数据质量和一致性，

特征选择

初始特征矩阵包含10,145个来自九种不同化学特征的描述符。通过使用低方差阈值过滤器来减少高维度的影响并消除冗余，特征数量减少到2673个。F-score排名技术筛选出最显著的描述符，并保留前1000个特征用于进一步研究。我们使用了三种RFE算法——SVM-RFE、RF-RFE和XGBoost-RFE——同时进行特征选择。

结论

本研究提供了一种全面而综合的计算方法，用于开发针对结核分枝杆菌 InhA的蘑菇衍生物抑制剂。通过利用基于机器学习的QSAR建模、彻底的特征选择和先进的分子对接技术，我们成功识别出几种具有高预测抗结核活性的天然产物骨架。结合SVM-RFE特征选择的随机森林分类器表现出优异的预测性能。

CRediT作者贡献声明

Karma Wangchuk：撰写初稿、进行形式分析、数据管理、概念构思。 Mudassar Fareed Awan：撰写初稿、进行形式分析、数据管理。 Syeda Nazish Sohaib：数据可视化、软件开发、进行形式分析。 Abdul Basit：撰写初稿、方法论设计。 Biniyam Prince Danan：进行形式分析。 Laiba Nadeem：撰写、审稿与编辑、项目监督、调查、概念构思。 Guendouzi Abdelkrim：审稿与编辑、形式审查。